培美曲塞联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌患者对CEA等标志物表达的影响

朱艳，王瑞凯，李阿敏， 霍龙

肺癌是临床上发病率和病死率均较高的一种癌症，其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是最为常见的一种类型，约占75%，以咳嗽、痰血、低热、胸部胀痛为主要临床表现[1]。由于NSCLC患者早期症状多较为隐匿，一经确诊，多为晚期，又由于患者手术禁忌证、年龄及瘤病灶转移等因素，致使NSCLC患者多采用放化疗方式进行治疗[2-3]。目前临床上多以铂类为基础药物对NSCLC患者进行化疗，其中顺铂联合吉西他滨方案是NSCLC治疗的标准化方案，但因其长期治疗，患者多出现不同程度的胃肠道不良反应，患者依从性较差，临床应用具有一定的局限性[4-5]。而培美曲塞是用于NSCLC和恶性胸膜间皮瘤治疗的新型抗代谢类肿瘤药物，效果显著[6]。另外，近年随着临床分子生物学的不断发展，人们对肿瘤标志物的认识逐渐加深，意识到肿瘤进展评价中肿瘤标志物的重要性[7]。现观察培美曲塞联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌患者对癌胚抗原(CEA)等肿瘤标志物表达的影响，为其临床诊治提供参考，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016年6月—2021年4月安徽理工大学第一附属医院/淮南市第一人民医院呼吸与危重症医学科收治非小细胞肺癌患者120例，根据随机数字表法分为对照组和观察组，每组 60例。对照组男40例，女20例，年龄35～69(56.87±6.39)岁；发病部位：周围型肺癌52例，中心型肺癌8例；病理类型：腺癌56例，非腺非小细胞肺癌4例；临床分期：Ⅲa期20例，Ⅲb期21例，Ⅳ期19例。观察组男42例，女18例，年龄35～70(56.69±6.23)岁；发病部位：周围型肺癌54例，中心型肺癌6例；病理类型：腺癌58例，非腺非小细胞肺癌2例；临床分期：Ⅲa期19例，Ⅲb期22例，Ⅳ期19例。2组患者性别、年龄、发病位置、病理类型及临床分期比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理学委员会批准(审批号2016B11)，患者及家属知情同意并签署知情同意书。

1.2 病例选择标准 (1)纳入标准：①符合美国国立综合癌症网络NSCLC临床指南中关于NSCLC的诊断标准[8]，且经肺组织活检确诊者；②NSCLC分期符合国际抗癌联盟中关于TNM的分期标准[9]；③预计生存期>6个月者；④临床资料完整者。(2)排除标准：①合并其他恶性肿瘤者；②对化疗过敏或者不耐受者；③合并精神系统疾病者；④合并严重心、肝、肾功能障碍者；⑤依从性差，中途退出者。

1.3 治疗方法 对照组患者在第1天给予顺铂75 mg/m2(齐鲁制药有限公司)，第1天和第8天给予吉西他滨1 000 mg/m2(Eli Lilly and Company)静脉滴注。观察组患者在化疗前1天及化疗第1天、第2天给予地塞米松[上海现代哈森(商丘)药业有限公司] 4 mg，每天2次；化疗前7 d开始服用叶酸(北京斯利安药业有限公司)400 μg， 每天1次,直至最后一次化疗结束后21 d；化疗前7 d内肌内注射维生素B12(上海信谊九福药业有限公司)1 000 μg一次；同时在第1天给予顺铂75 mg/m2(齐鲁制药有限公司)静脉滴注和培美曲塞(Eli Lilly and Company)500 mg/m2静脉滴注。2组患者均治疗3周。

1.4 观察指标与方法

1.4.1 肿瘤标志物测定：治疗前及治疗3周后抽取患者清晨空腹肘静脉血5 ml，离心取上清，采用放射免疫法测定血清癌胚抗原(CEA)、糖类抗原125(CA125)水平， 血清细胞角蛋白19(CK-19)水平采用电化学法测定。

1.4.2 免疫功能测定：上述血清采用流式细胞仪(美国 BD公司，FACS Vantage 型)测定CD8+T细胞、CD4+T 细胞、CD3+T 细胞并计算CD4+/CD8+T 细胞比值。

1.4.3 生活质量评分：治疗前及治疗3周后参考癌症患者生活质量核心问卷[6]进行生活质量评价，包括情绪功能、躯体功能、角色功能、社会功能、认知功能等5个项目，每项为10分，总分50分，分值越高患者生活质量越高。

1.4.4 不良反应观察：记录2组患者黏膜炎、腹泻、骨髓抑制、肾损害、肝损害、恶心呕吐等不良反应发生情况。

1.5 疗效评价标准 参考《实体瘤治疗疗效评价标准-RECIST》中关于NSCLC疗效的评价标准[10]：(1)完全缓解，病灶完全消失，同时1个月内未有新病灶出现；②部分缓解，病灶直径减少≥30%，同时持续时间>1个月，且未有新病灶出现；③疾病稳定：病灶直径减少<30%，增加<20%，同时持续时间>1个月，且未有新病灶出现；④疾病进展：病灶直径增加≥20%，或有新病灶出现。疾病控制率=(完全缓解+部分缓解+疾病稳定)/总例数×100%，治疗有效率=(完全缓解+部分缓解)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 2组临床治疗效果比较 观察组患者治疗有效率和控制率明显高于对照组(60.00% vs. 31.67%,83.33% vs. 53.33%，P<0.01)，见表1。

表1 2组NSCLC患者临床治疗效果比较 [例(%)]

2.2 2组治疗前后血清肿瘤标志物比较 与治疗前比较，治疗3周后2组患者血清CEA、CA125及CK-19水平均明显降低，且观察组降低较对照组更为显著(P均<0.01)，见表2。

表2 2组NSCLC患者治疗前后血清肿瘤标志物比较

2.3 2组治疗前后免疫功能指标变化比较 与治疗前比较，2组患者治疗3周后CD4+、CD3+、CD4+/CD8+均明显降低，CD8+明显升高，且观察组降低/升高幅度较对照组更为显著(P<0.01)，见表3。

表3 2组NSCLC患者治疗前后免疫功能指标比较

2.4 2组治疗前后生活质量水平变化比较 与治疗前比较，2组患者治疗后情绪功能、躯体功能、角色功能、社会功能、认知功能评分均明显升高，且观察组升高较对照组更为显著(P<0.01)，见表4。

表4 2组NSCLC患者治疗前后生活质量评分比较分)

2.5 2组不良反应发生率比较 观察组患者不良反应总发生率(43.33%)明显低于对照组(63.33%)，差异有统计学意义(P<0.05)，见表5。

表5 2组NSCLC患者不良反应总发生率比较 [例(%)]

3 讨 论

对于NSCLC患者而言，及时发现并根据其病情进行早期治疗，是改善其病情发展的关键[11-14]。吉西他滨是一种特异性作用于细胞周期的抗肿瘤药物，主要对DNA合成步骤中的G1期向S期发展进行阻断，进而起到抗肿瘤效果，顺铂联合吉西他滨虽然对NSCLC具有相对较好的化疗效果，但其对机体免疫功能具有显著的抑制作用，同时会引发胃肠道及血液系统毒性反应[15-16]。培美曲塞是新一代的抗代谢类药物，可对甘氨酰胺核苷甲酰基转移酶、胸苷酸合成酶及二氢叶酸还原酶等多种叶酸依赖性酶进行抑制[17]。另外，其还可通过叶酸结合蛋白的运输系统及运载叶酸的载体进入细胞，造成嘌呤和嘧啶的合成障碍，致使细胞在分裂间期发生停滞，从而对肿瘤细胞凋亡具有促进作用[18]。另外，顺铂是一种可以与DNA发生链内和链间交联反应，最终对DNA的转录和复制过程产生破坏作用[19]。相关研究显示，与顺铂联合吉西他滨比较，顺铂联合培美曲塞治疗NSCLC患者，总生存期、无进展生存期及治疗有效率较优，耐受性好，不良反应发生率较低[20]。本研究中观察组患者治疗有效率和控制率明显高于对照组，不良反应发生率明显低于对照组，提示顺铂联合培美曲塞可更好地对患者病情进行控制，降低不良反应发生率。

临床常用相关疗效评价标准及影像学指标对患者预后进行评估，但影像学检查会受到病灶周围组织、病灶边界及病灶体积的影响，且对影像学医师及设备要求相对较高[21-23]。另外，即使影像学结果无进展，其肿瘤标志物水平仍然可能不断升高；另外MR、CT等检查方式费用较高，无形中增加了患者的经济负担。而肿瘤标志物通常存在于血液中，宿主细胞内其水平也会呈现一定变化[24]。由于检测快捷简便等优势，对患者病情发展状况及疗效评价方面具有较好的指示作用。CEA是一种影响肺癌细胞转移和生长的因子；CA125是一种主要在卵巢癌上皮细胞和肺癌细胞中表达产生的细胞表面糖蛋白抗原[25]；CK-19是一种生长于上皮源性肿瘤细胞胞浆中的酸性角蛋白，NSCLC细胞坏死以后，会释放一定量的CA21-1，对NSCLC的诊断、预后评价具有重要的意义[26]。本研究结果显示，观察组患者上述肿瘤标志物改善较对照组更显著，提示培美曲塞联合顺铂治疗NSCLC，可以有效减少肿瘤标志物的生成，改善预后。T淋巴细胞具有免疫调节作用，可对机体免疫内环境产生较好的稳定效果。其中CD8+可有效反映抑制性T细胞，CD3+是成熟T细胞的标志，CD4+可代表辅助性T细胞。与正常人比较，癌症人群的CD3+、CD4+及CD4+/ CD8+等T细胞分化抗原水平明显较低[27]。故而上述指标可有效地对自身免疫水平进行评估。本研究结果显示，观察组患者治疗后CD3+、CD4+及CD4+/ CD8+等指标改善较对照组更优，这可能是由于培美曲塞可对机体免疫应答进行激活，促使细胞发生凋亡，一定程度上促使新生淋巴细胞的杀伤功能增强，故而增强机体免疫，改善预后。

综上所述，培美曲塞联合顺铂治疗非小细胞肺癌，可降低血清肿瘤标志物水平，改善免疫功能及生活质量，降低不良反应发生率，效果显著，具有一定的临床应用价值。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

朱艳：设计研究方案，论文撰写，论文修改；李阿敏：采集数据，统计学分析，图表设计，论文修改；王瑞凯：试验数据收集，数据分析整理，论文修改，查找文献； 霍龙：数据资料搜集整理，论文修改，查找文献