白虎加桂枝汤治疗痛风性关节炎临床疗效的Meta分析*

邵嘉锴，闵晓俊

1.湖北中医药大学，湖北 武汉 430061；2.湖北省中医院甲状腺疾病诊疗中心，湖北 武汉 430061

痛风性关节炎（Acute gouty arthritis，AGA）是一种单钠尿酸盐沉积所致的晶体相关性关节病，典型的临床表现为关节局部的红、肿、热、痛，好发于四肢关节处，其中，以第一跖趾关节最为多见，后期易导致关节畸形、肾功能不全等。我国目前尚无确切的痛风性关节炎的流行病学资料，该病发病率日渐升高，且呈年轻化趋势，多与饮酒、大量高嘌呤食物摄入、肥胖以及服用部分药物等有关。目前，临床治疗以秋水仙碱、非甾体类消炎药或糖皮质激素为主，这些药物都存在一定的不良反应［1-2］。近年来，有关中医药治疗痛风性关节炎的报道越来越多，且不良反应较少。其中，白虎加桂枝汤治疗效果显著，但尚缺乏白虎加桂枝汤治疗痛风性关节炎的系统评价。本研究通过收集近10年来国内外公开发表的有关白虎加桂枝汤治疗痛风性关节炎的临床随机对照试验文献，对临床疗效和安全性进行Meta分析，为今后临床治疗痛风性关节炎提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 文献检索通过检索中国知网、万方数据库、维普网、中国生物医学文献数据库（china biology medicine disc，CBM）、Pubmed等国内外数据库获得文献。以“痛风”“痛风性关节炎”“高尿酸血症”“白虎加桂枝汤”“Acute gouty arthritis”等为检索词，时间为2010年1月至2020年12月。

1.2 文献纳入标准符合痛风性关节炎诊断标准的患者；无明显并发症及基础疾病；年龄及性别不限；随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）；不限定是否使用盲法；语种不限。

干预措施：对照组采用常规西药治疗，试验组在对照组治疗的基础上加白虎加桂枝汤治疗或仅用白虎加桂枝汤治疗，疗程不限。

结局指标：主要观察指标为临床疗效，次要观察指标为尿酸、血沉、C反应蛋白等。

1.3 文献排除标准非随机对照试验；不符合诊断者；研究基线不一致；重复发表的文献；无法获取全文的文献；干预措施不符合；个案报道、文献综述、荟萃分析、经验总结等文献。

1.4 文献筛选与质量评价由两位研究员参考文献纳入及排除标准，独立对检索文献进行筛选和质量评价，然后交叉核对，如意见不一致，交由第三人裁定。质量评价采用Cochrane风险偏倚评估工具评估偏倚风险。

1.5 统计学方法采用Cochrane协作网提供的RevMan5.3软件进行Meta分析。二分类变量资料采用比数比（OR）或风险比（RR）和95%可信区间（CI）作为疗效分析统计量，连续变量资料采用均数差（MD或SMD）和95%CI作为疗效分析统计量。采用χ2检验对各研究结果进行异质性检验，若P＞0.1，I2＝50%，表明各研究间无异质性选用固定效应模型，反之则选用随机效应模型，P＜0.05说明差异有统计学意义。对异质性较大的进行敏感性分析，若异质性明显且无法判断异质性的来源，则不进行Meta分析，采用描述性分析。

2 结果

2.1 文献筛选结果按照上述检索策略，共检索到126篇文献，根据文献纳入标准及排除标准，最终筛选出10篇文献［3-12］，共计959例患者，试验组481例，对照组478例。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献质量和基本特征纳入文献的基本特征见表1，对文献的基本情况、随机情况、盲法、结局指标等制作偏倚风险图和偏倚风险总结图，见图2、图3。

图2 偏倚风险

图3 偏倚风险总结

表1 纳入文献的基本特征

2.3 临床疗效Meta分析共有10篇文献［3-12］进行了临床疗效评价，异质性检验结果显示，各研究之间不存在异质性（P＝0.62，I2＝0%），因此，使用固定效应模型分析，Meta分析得出：OR＝2.76，95%CI（1.88，4.06），P＜0.000 01，提示白虎加桂枝汤组临床疗效优于对照组，差异具有统计学意义，具体结果见图4。

图4 白虎加桂枝汤治疗痛风性关节炎临床疗效Meta分析森林图

2.4 尿酸Meta分析共有3篇文献［5-7］对患者尿酸进行了比较，异质性检验结果显示，各研究之间存在异质性（P＜0.000 01，I2＝99%），敏感性分析表明，是参考文献［5］导致结果产生高度异质性，予以剔除，将其余2篇文献［6-7］重新进行Meta分析。异质性检验结果显示，各研究之间无异质性（P＝0.59，I2＝0%），因此，使用随机效应模型分析，Meta分析得出：SMD＝-1.10，95%CI（-1.49，-0.72），P＜0.000 01，提示白虎加桂枝汤组在降低尿酸方面优于对照组，差异具有统计学意义，具体结果见图5。

图5 白虎加桂枝汤治疗痛风性关节炎尿酸Meta分析森林图

2.5 血沉Meta分析共有3篇文献［5-8］对患者血沉进行了比较，异质性检验结果显示，各研究之间存在异质性（P＜0.000 01，I2＝99%），敏感性分析表明，是参考文献［5］导致结果产生高度异质性，予以剔除，将其余2篇文献［7-8］重新进行Meta分析。异质性检验结果显示（P＝0.68，I2＝0%），因此，使用随机效应模型分析，Meta分析得出：SMD＝-0.51，95%CI（-0.87，-0.16），P＝0.004，提示白虎加桂枝汤组在降低血沉方面优于对照组，差异具有统计学意义，具体结果见图6。

图6 白虎加桂枝汤治疗痛风性关节炎血沉Meta分析森林图

2.6 C反应蛋白Meta分析共有2篇文献［5，7］对患者C反应蛋白进行了比较，异质性检验结果显示，各研究之间不存在异质性（P＝0.43，I2＝0%），因此，使用固定效应模型分析，Meta分析得出：SMD＝-2.84，95%CI（-3.16，-2.52），P＜0.000 01，提示白虎加桂枝汤组在降低C反应蛋白方面优于对照组，差异具有统计学意义，具体结果见图7。

图7 白虎加桂枝汤治疗痛风性关节炎C反应蛋白Meta分析森林图

2.7 不良反应Meta分析共有5篇文献［4-6，8，12］提及不良反应，异质性检验结果显示（P＝0.03，I2＝68%），因此，使用随机效应模型分析，Meta分析得出：RR＝0.17，95%CI（0.06，0.47），P＝0.000 8，提示白虎加桂枝汤组不良反应发生率低于对照组，差异具有统计学意义，具体结果见图8。

图8 白虎加桂枝汤治疗痛风性关节炎不良反应Meta分析森林图

2.8 发表偏移性评价采用发表偏移漏斗图评价其发表偏移情况，图9是对观察指标有临床疗效的文献的发表偏移漏斗图，文献分布对称较好，其偏移性较小，提示存在发表偏倚的可能性小。

图9 临床疗效发表偏倚漏斗图

3 讨论

痛风性关节炎属于中医学“痹证”“热痹”范畴。该病病因是由于先天禀赋不足，或是嗜食膏粱厚味，或是素体热盛，或劳逸不当，年老久病且感受风湿热等邪，侵袭关节、肌肉，导致气血不通，痰湿客于肌肉筋骨之间，郁而化热，出现关节局部红肿热痛［13］。长期气血不畅，瘀血痰浊痹阻经脉，深入骨髓，导致关节肿胀、僵硬、变形，治疗以祛风除湿清热为主。

白虎加桂枝汤出自张仲景的《金匮要略》［14］，“温疟者，其脉如平，身无寒但热，骨节疼烦时呕，白虎加桂枝汤主之。”白虎加桂枝汤中石膏、知母清热泻火、除烦生津，粳米、甘草和中益胃，防止苦寒药物伤及脾胃，佐以桂枝温经散寒，通脉止痛，全方起到清热利湿，通经止痛之功。现代药理研究表明，知母所含的知母皂苷、菝葜皂苷有解热、抗菌、抗炎等作用，石膏中的钙离子对产热中枢有明显的抑制作用，从而起到解热作用，甘草所含的甘草酸亦有抗炎作用［15］。桂枝具有解热镇痛、抗炎、抗菌等作用［16］，适用于痛风性关节炎所致关节红肿热痛。陈欢等［17］研究表明，白虎加桂枝汤可显著改善热痹模型大鼠的足肿胀度和病理损伤。刘伟伟等［18］研究表明，白虎加桂枝汤能够改善痛风性关节炎模型大鼠的关节肿胀、炎症评分，降低血清中炎症因子等。

本研究通过对白虎加桂枝汤治疗痛风性关节炎的临床随机对照试验进行系统评价，通过对纳入的10篇文献分析表明，白虎加桂枝汤治疗痛风性关节炎的临床疗效、降低尿酸、降低血沉、降低C反应蛋白等方面具有一定优势，不良反应发生率明显低于西药。

但本研究存在一定的局限性：纳入文献质量总体不高，样本量较少；只有1篇明确盲法，其余9篇未提及盲法；10篇文献皆未提及随机方法隐藏性；部分文献存在疗程不一致；大多数文献结果指标过于单一，结局指标可能存在测量偏倚、指标评价存在不一致性；只有5篇文献提及不良反应，且所有文献未提及随访情况。这些都影响本研究的可靠性，需要后期进一步完善。

综上所述，白虎加桂枝汤在提高临床疗效、降低尿酸、控制感染方面优于西医治疗，且不良反应发生率低，但由于本研究纳入的文献质量普遍不高，希望今后能有多中心、高质量的临床研究来验证白虎加桂枝汤治疗痛风性关节炎的疗效。