血管活性肽在冠状动脉粥样硬化诊疗中的作用

张欢，王宇学

作者单位： 430065 武汉，湖北中医药大学

动脉粥样硬化是一种起源于血管内皮细胞的炎症反应。冠状动脉疾病（CAD）是最常见的动脉粥样硬化表现，早期诊断便于临床采取预防措施和更有效的治疗方法，降低急性冠状动脉综合征的发病风险。脂质和葡萄糖被认为是CAD 的经典风险因子；另外临床已将心肌肌钙蛋白I和T、B型利钠肽、D-二聚体和C-反应性蛋白质（CRP）作为评价CAD 的指标。这些潜在的生物标志物在心血管医学领域已得到了广泛的评价，然而显示出显著的诊断和/或治疗效果的标志物数量有限。动脉粥样硬化的危险因素包括高血压、糖尿病、血脂异常、肥胖、吸烟、压力及遗传因素等。有单独处理这些危险因素的报道，但CAD 的发生率并没有明显降低。因此，开发动脉粥样硬化性心血管疾病的生物标志物是一个急需解决的问题。本文联合评价脂联素、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）、heregulin-1、Adropin、VaspinN、Preptin、irisin 和Salusin- 等抑制动脉粥样硬化的生物活性肽，以及血清素（5-羟色胺）、血管紧张素Ⅱ、尾加压素Ⅱ和Salusin- 等促进动脉粥样硬化的血管活性剂，对血管平滑肌细胞（VSMC）、内皮细胞、成纤维细胞和巨噬细胞的生物学作用。

1 血管活性肽对心血管疾病的作用

人脂联素、heregulin-1、GLP-1、Salusin- 、脂联素、丝氨酸蛋白酶抑制剂（Vaspin）、Preptin和irisin分别是247、71、30、28、76、415、34 和112 个氨基酸的肽。脂联素和GLP-1 分别主要由脂肪组织和下肠道L-细胞产生，心血管系统产生较少。Salusin- 和heregulin-1均在单核细胞/巨噬细胞、VSMC和内皮细胞中表达。脂联素受体（AdipoR1 和AdipoR2）和heregulin- 1（ErbB3 和ErbB4）在人单核/巨噬细胞、内皮细胞、VSMC 和心肌细胞中大量表达。GLP-1 受体（GLP-1R）在血管细胞和心肌细胞中表达。而Salusin- 受体尚未被确定。脂联素、heregulin-1和GLP-1具有抗炎和抗氧化作用，促进内皮NO 的生成，还能对抗心脏缺血性损伤。GLP-1 刺激胰岛细胞分泌胰岛素并降低血压。GLP-1 和脂联素可以改善胰岛素抵抗、脂质代谢和肥胖。Salusin- 能轻度降低血压并抑制心肌细胞凋亡，但对内皮产生NO 没有作用。Adropin是研究肥胖胰岛素抵抗鼠被证实的肽分子，它关联营养物质摄入量与代谢稳态的新信号因子。ENHO基因编码小分子肽Adropin，且主要表达于肝脏和大脑。Adropin 上调NO 合成酶调控内皮细胞功能，并抑制动脉粥样硬化，可能是心脏代谢疾病非常重要的因子。它的转录mRNA 分析显示人冠状动脉内皮细胞表达Adropin。Irisin 是肌肉分泌的一种具有改善糖脂代谢的因子，也是一种脂肪细胞因子。Irisin 具有保护内皮细胞的功能，其通过ERK、AMPK-PI3K-Akt-eNOS 信号通路，抑制高糖诱导血管内皮细胞凋亡。Vaspin 是一种具有胰岛素增敏功能的新型脂肪因子，具有抗炎和抗动脉粥样硬化作用。该蛋白在多种组织中表达，如脂肪组织、皮肤、胃、肝脏、胰腺和骨骼肌，在人冠状动脉粥样斑块中高度表达，尤其在巨噬细胞泡沫细胞和VSMC 中。Vaspin 的多重功能似乎是通过诱导AKT、NF- B 和MAPK 等细胞内信号级联而发挥作用。Vaspin 衍生N端肽被预测具有细胞穿透活性，但它们的生物活性和生理功能尚未见报道。Preptin 是一种多肽类激素，存在于胰岛 细胞中，与胰岛素、胰淀素和胰抑素一起由胰岛 细胞合成且分泌。其最重要的作用是放大葡萄糖介导的胰岛素分泌，参与心血管疾病的发展。

5-羟色胺由活化的血小板分泌，通过5-羟色胺受体介导，促血小板聚集和VSMC 收缩。5-羟色胺受体存在于单核细胞/巨噬细胞、内皮细胞、VSMC 和血小板。人血管紧张素II 是一种8 个氨基酸组成的高血压多肽，由血管紧张素转换酶作用血管紧张素I 而产生。血管紧张素I 来源于心血管-肾系统中肾素促血管紧张素原的转化。血管紧张素II 通过高血压诱导心血管重塑作用，如由AT1 受体介导VSMC 和心肌细胞的肥大。11 个氨基酸的人尾加压素II 是最有效的血管收缩肽，由尾加压素转换酶作用前尾加压素产生。尾加压素II 受体是UT 受体，存在于单核细胞/巨噬细胞、VSMC、内皮细胞、成纤维细胞和心肌细胞。Salusin- 是一种28 个氨基酸肽，具有有效的降压和心动过缓作用。Salusin- 和Salusin- 理论上来源于同一前体pre-prosalusin，实际是TOR2a基因转录后选择性剪接的产物。Salusin- 在巨噬细胞、VSMC 和内皮细胞中表达，但Salusin- 的受体尚未阐明。

2 血管活性肽对动脉粥样硬化的作用

血管紧张素Ⅱ、尾加压素Ⅱ和salusin- 可促进泡沫细胞的形成，但脂联素、heregulin- 1、Adropin、VaspinN 和salusin- 抑制人源单核细胞的巨噬细胞泡沫化。有学者提到GLP-1 抑制氧化低密度脂蛋白诱导人单核源性巨噬细胞泡沫化的形成。5-羟色胺增加小鼠巨噬细胞内吞氧化低密度脂蛋白，导致泡沫细胞的形成。有研究表明Irisin 有浓度依赖方式减少巨噬细胞内脂质积累，并显著抑制氧化低密度脂蛋白诱导细胞凋亡和泡沫细胞的形成。细胞内游离胆固醇增加分别通过清道夫受体A（SR-A）和CD36，内吞乙酰化低密度脂蛋白和氧化低密度脂蛋白，并由ATP 结合盒转运蛋白A1（ABCA1）介导细胞内游离胆固醇外排而减少。大量游离胆固醇积累对细胞有毒，因此游离胆固醇必须通过细胞外受体[载脂蛋白（apo）A1 和高密度脂蛋白]排出，或经过微粒体酶酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶-1（ACAT1）酯化成胆固醇酯。血管紧张素II、血清素、尾加压素II 和Salusin- 增加ACAT1 表达，但脂联素、heregulin- 1、Adropin、Irisin 和salusin- 抑制它的表达。在人单核源性巨噬细胞中SR-A 受5-羟色胺、脂联素和heregulin- 1 的下调，但不受血管紧张素II、尾加压素II、Salusin- 和Salusin- 的影响。脂联素和heregulin- 1 上调人单核细胞源性巨噬细胞ABCA1。Adropin 和irisin 通过AMPK 途径促进LXR -ABAC1 途径胆固醇流出，因此推断ABAC1 表达受Adropin 和irisin 调控。见表1。

表1 血管活性肽对巨噬细胞泡沫细胞形成及相关基因表达的影响

动脉粥样硬化的动物模型证明血管紧张素Ⅱ、5-羟色胺、尾加压素Ⅱ和salusin- 的促动脉粥样硬化作用，以及脂联素、heregulin- 1、GLP-1、Adropin、VaspinN、preptin、irisin 和Salusin- 的抗动脉粥样硬化作用。有研究报道血管紧张素Ⅱ、尾加压素Ⅱ和Salusin- 加速主动脉壁巨噬细胞浸润，促进动脉粥样硬化病变；相反，脂联素、heregulin- 1、GLP-1、adropin、vaspinN、preptin、irisin 和Salusin- 能显著抑制主动脉粥样硬化病变，减少巨噬细胞的浸润。尾加压素II 和Salusin- 增强泡沫细胞形成和ACAT1 表达，但GLP-1 和Salusin- 作用相反。血管紧张素Ⅱ促进巨噬细胞泡沫化和CD36 表达，而GLP-1 作用相反。高脂饮食喂养脂联素转基因LDL 受体敲除小鼠发现主动脉粥样硬化斑块中巨噬细胞泡沫化减少。5-羟色胺受体的选择性拮抗剂5-HT2A 显著抑制高胆固醇饮食兔动脉粥样硬化病变，这提示内源性5-羟色胺可能在动脉粥样硬化中起关键作用。

3 血管活性肽对于血管细胞的作用

血管紧张素II、尾加压素II 和Salusin- 刺激内皮细胞细胞间黏附分子-1（ICAM-1）和/或血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）的表达，但5-羟色胺没有此作用。脂联素、GLP-1、irisin 和heregulin- 1 抑制ICMA-1 和/或VCAM-1 表达，但不受Salusin- 的影响。血管紧张素II、5-羟色胺、尾加压素II 和Salusin-刺激单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）表达，但GLP-1、irisin 和heregulin- 1 降低MCP-1 表达。VaspinN 抑制MCP-1 表达，但脂联素对MCP-1 表达的作用报道有许多争议。白介素（IL）-1 /IL-6 表达受血管紧张素II、5-羟色胺、尾加压素II 和Salusin- 作用而增加，受脂联素、heregulin- 1、irisin、VaspinN 和GLP-1作用而降低，但Salusin- 对其无明显作用。见表2。

表2 血管活性肽对血管细胞的影响

血管紧张素II、5-羟色胺、尾加压素II、Irisin 和Salusin- 能强烈刺激VSMC 增殖，heregulin- 1 和Salusin- 诱导VSMC 增殖作用较小，而脂联素、VaspinN 和GLP-1 抑制VSMC 增殖。Adropin 通过AMP活化蛋白激酶/乙酰辅酶A 羧化酶（AMPK/ACC）信号通路抑制平滑肌细胞的增殖。血管紧张素II、尾加压素II 和Salusin- 增强成纤维细胞增殖。之前已有报道脂联素对成纤维细胞的增殖有抑制作用，血小板源性生长因子（PDGF）能够刺激成纤维细胞的增殖，而生理剂量脂联素能够抑制PDGF-BB与平滑肌细胞和成纤维细胞结合，因此脂联素可能对成纤维细胞的增殖具有抑制作用。

4 血管活性肽与CAD 的关系

血管紧张素II在急性冠脉综合征患者血浆中升高，在心力衰竭或经皮冠状动脉腔内成形术后的冠心病患者中也升高。冠心病患者5-羟色胺和尾加压素II 水平明显高于正常人，且血浆尾加压素Ⅱ与CAD严重程度有依赖关系。冠心病患者血浆Salusin-明显高非冠心病患者。

冠心病患者的脂联素、GLP-1、heregulin- 1、Salusin- 、Adropin、VaspinN、Preptin、irisin 水平低于非冠心病患者。血清脂联素、血清Salusin- 和血浆heregulin- 1 水平与CAD 严重程度一致。不同生物活性肽与冠心病间的关系还需要进一步探讨。

综上所述，血管紧张素II、5-羟色胺、尾加压素II和Salusin- 有促动脉粥样硬化作用，而脂联素、GLP-1、heregulin- 1、Adropin、VaspinN、Preptin、irisin 和Salusin- 作用相反。最近研究证明AT1、5-HT2A、UT 和Salusin- 受体拮抗剂和/或AdipoR1、AdipoR2、GLP-1R、ErbB3、ErbB4 及Salusin- 受体激动剂可能成为治疗动脉粥样硬化心血管疾病的有效靶点。此外，Salusin- ，heregulin- 1，Adropin，Vaspin-N，Preptin，irisin，脂联素和GLP-1 等肽分子单独或多种组合是预测冠心病的潜在生物学标志物，可能有助于动脉粥样硬化性心血管疾病的临床诊疗策略，但这些生物标志物的评价还需临床大样本分析和论证。(参考文献略，读者需要可向编辑部索取)