基于Web of Science 早产儿追赶生长研究热点前沿可视化分析

杨茹，黄霖霖，彭文涛

（四川大学华西护理学院/四川大学华西第二医院 护理部，四川 成都 610041）

追赶生长是指去除疾病、 饥饿等病理因素后婴儿加速生长的过程[1]，早产儿早期通过追赶生长，短期内促进生长发育，降低营养不良、神经发育障碍等风险，但可能与童年期、成年期代谢性紊乱有关[1-3]。但目前有关早产儿追赶生长文献计量学统计较少，本研究通过文献计量学方法和cite space 可视化文献图谱工具，对Web of Science 数据库收录近20 年早产儿追赶生长相关研究进行热点和趋势分析，为进一步研究早产儿追赶生长， 预防代谢性疾病提供借鉴依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源与检索策略 数据来源为Web of Science 核心合集数据库中2000-2020 年有关早产儿追赶生长文献。 采用MeSH 主题词加自由词检索方式，具体检索式如下：TS=(infant, premature OR infant, extremely premature OR premature birth OR preterm*OR premature OR premature birth* OR preterm birth*OR Neonatal Prematurity) AND (early growth acceleration OR growth acceleration OR catch-up growth OR catch up OR catch up growth OR rapid weight gain)。

1.2 纳入排除标准 纳入文献类型为Article 和Review。 排除 Proceedings Paper、Book Chapter、Editorial Material、Meeting Abstract、Letter、Early Access 和Database Review 等类型文献；排除和早产儿、追赶生长无关文献；排除重复文献。

1.3 数据转化 将得到的文献在导出功能栏选择“保存为其他文件格式”，记录内容选择“全记录与引文格式”，以“纯文本”格式导出，“download _txt”命名格式保存，导入 cite space（5.7.R2 版本）。

1.4 数据分析 将文献数据导入Cite Space， 时间分区(Time slicing)：从 2000-2020 年，每 1 年为一个时间切片； 节点类型 （Node type）： 分别选择国家（Country）、作者（Author）机构 （Institution）、关键词（Keyword）、文献共被引（Reference），逐步对各数据进行共现、聚类分析；节点阈值选择Top=50，即每个时区选择前50 高频出现的节点， 连线强度选择Cousin；修剪选项（Pruning）：关键路径（Pathfinder），修剪切片网（Pruning slice Network）。

2 结果

2.1 发文现状分析 共检索到558 篇文章，按照纳入、排除标准去除重复、不相关文献，最终纳入449篇文献。 早产儿追赶生长有关文献发文量总体呈低水平波动上升趋势，年发文量低于40 篇，从2000 年开始发文量逐渐升高，到2018 年发文量最多，达41篇。 纳入文献共涉及55 个国家，436 所机构，发文量最多的国家是美国， 为111 篇， 且在该领域排名前10 高产机构中有3 家来自美国，接下来分别是英国59 篇、荷兰 51 篇、澳大利亚 39 篇、德国 34 篇和瑞典29 篇，其中荷兰的伊拉斯姆斯大学以及瑞典的卡罗琳斯卡学院是该领域发文产量高的机构， 中国发文量第7，为28 篇。 对作者进行共被引分析发现，南安普顿大学的Barker 教授共被引频次为158、 凯斯西储大学Hack 教授共被引频次为140、 伦敦大学Singhal A 教授共被引频次为105、 英国伦敦儿童健康研究所Lucas 教授以及耶鲁大学Ehrenkranz 教授，共被引频次为100，这5 名学者分别是作者高共被引前5，在该领域具有较高的学术影响力。

2.2 知识基础分析 文献共被引是指2 篇或多篇文献同时被另外一篇文献所引证， 那么这2 篇文献构成共被引关系[4]。 通过文献共被引，可以提供学科领域中重要知识来源分布[5]。 对纳入文献进行共被引分析，共被引频次>30 的5 篇文献见表 1。

表1 排名前5 高被引文献

从表1 可见： 第1 篇为美国耶鲁大学Ehrenkranz教授[6]于 2006 年在 Pediatrics 发表，评估 495 例出生体质量500~1 000 g、 平均胎龄为26 周的超低出生体质量儿住院期间的体质量、 头围生长速度增加与后期脑瘫、 神经发育指数 （Mental Developmental Index MDI）和精神运动发育指数（Psychomotor Development Index PDI）等神经发育障碍、生长发育的关系。

第2 篇为英国伦敦大学Singhal 教授[7]2003 年在Lancet 发表，研究早期营养对早产儿青少年期心血管危险因素影响。 将出生体质量<1 850 g 早产儿随机分配到营养丰富和营养较低的早产儿配方奶中， 喂养至婴儿体质量到达2 000 g 或出院，13~16岁时测定血压、血脂和空腹胰岛素原浓度（胰岛素抵抗标志物）。 研究发现，低营养饮食组的早产青少年空腹胰岛素原浓度低于高营养饮食组， 揭示早产儿生命早期的相对营养不良可能对胰岛素抵抗产生有益影响， 反之早期快速追赶生长可能对后期心血管和代谢性疾病产生不利影响。

第3 篇为美国凯斯西储大学Hack 教授[8]于2003年在Pediatrics 发表，研究平均出生体质量为1 189 g，平均胎龄为29.8 周的103 名男性和92 名女性极低出生体质量儿（Very Low Birth Weight，VBLW）从出生到20 岁生长发育的变化。 分别在出生时、40 周、8 月、20月、8 岁和20 岁时测量和计算体质量、身高Z 评分，在8 岁时选择与101 名男性和107 名女性正常出生体质量儿进行对比，计算体质指数（body mass index，BMI）Z评分。 研究结果表明：8 岁时男性极低出生体质量儿的身高、体质量、BMI 均显著低于对照组，女性极低出生体质量儿的体质量、身高和对照组存在显著差异，但身高差异不显著； 到20 岁时女性极低出生体质量儿的体质量、身高、BMI 实现追赶生长，而男性极低出生体质量儿身高、体质量显著低于正常体质量儿。

第4 篇为新西兰奥克兰大学Hofman 教授[9]于2004 年于 N Engl J Med 发表， 测量 50 名胎龄<32周早产儿，22 名健康足月儿4~10 岁胰岛素敏感性，研究结果表明，和健康足月儿相比，早产儿胰岛素敏感性降低约40%，可能是Ⅱ型糖尿病的危险因素。

第5 篇为瑞士苏黎世大学Latal-Hajnal 教授[10]于2003 年于J Pediatr 发表，研究宫内营养不良和生后生长发育模式对极低出生体质量儿神经发育影响。 对219 例出生体质量<1 250 g 极低出生体质量的儿童2 岁时进行体格指标测量和神经发育检查，神经发育检查通过MDI、PDI 和标准化神经系统检查。 研究发现出生后的生长发育模式而不是出生时体质量和胎龄决定后期神经发育结果，2 岁时追赶生长较差的早产儿脑瘫发生率较高、运动发育受损。2.3 研究热点与前沿 将纳入文献进行关键词共现和聚类分析， 共得到190 个关键词， 其中排名前20 的高频关键词见表 2。 通过 Cite Space 用 LLR 算法进行关键词聚类，聚类图谱模块值Q=0.423，＞0.3，表明聚类社团结构是显著的，平均轮廓值S=0.7 624，＞0.7，聚类是高效令人信服的。聚类共得到7 个聚类标签，详细信息见表3。从聚类共现图谱中可见，7 个聚类标签之间紧密连接、关系密切。 其中聚类#0、聚类#1 和聚类#3 主要从早产儿追赶生长人体测量学指标和早期营养对早产儿儿童期、 青年期神经认知功能、运动发展以及身体组成、胰岛素抵抗、肥胖等代谢方面影响； 聚类#2 和聚类#6 主要研究早产儿追赶生长对后期高血压、 动脉粥样硬化等心血管疾病的影响； 聚类#4 主要描述早产儿追赶生长对哮喘、支气管肺发育不良等肺部疾病影响。 聚类#5 阐述了早产儿追赶生长对后期糖尿病的影响， 其中探讨了机制研究和理论假设。

图2 早产儿追赶生长关键词聚类共现图谱

表2 早产儿追赶生长研究中排名前20 高频关键词

表3 早产儿追赶生长研究中关键词聚类表

从聚类图谱和聚类内容来看，目前早产儿追赶生长主要集中在以下3 方面：（1）早产儿追赶生长对儿童期、青少年期神经发育、哮喘、心血管和糖尿病等代谢性疾病的影响；（2） 宫内发育不良（intrauterine growth retardation）、低出生体质量（low birth weight）和追赶生长（catch-up growth）等影响后期健康的因素，进而探讨发生机制和理论假设，包括DOHaD 理论 （developmental origins of health and disease,DOHaD）、巴克假说（barker hypothesis）、节约表型假说（thrifty phenotype hypothesis） 和表观遗传学（epigenetics）；（3）评价早产儿追赶生长指标，例如人体测量学（anthropometry）、皮褶厚度（skinfolds）、体质量指数（body mass index, BMI）等测量指标对早产儿追赶生长过程中腹部肥胖（abdominal fat）和皮下脂肪（subcutaneous fat）等身体组成（body composition）的监测。

3 讨论

3.1 早产儿追赶生长研究关注远期发展 从关键词和聚类图谱可以看出， 目前早产儿追赶生长研究热点集中于追赶生长与早产儿儿童期和成年期神经发育、哮喘、肥胖、心血管和糖尿病等代谢性疾病之间联系。研究发现，早期体质量迅速增加的早产儿在童年期、青年期可能表现出以胰岛素抵抗、2 型糖尿病、高血压等为特征的代谢综合征（MS）[1-3，11]。 早产儿生后1 岁到儿童期体质量快速增长与青少年期脂肪量（fat mass， FM）增加、空腹胰岛素和血压升高，胰岛素敏感性降低有关[12]。 对871 例儿童BMI 进行测量， 发现极早产儿出生后2 年体质量快速增长与10 年后超重、肥胖风险增高有关[2]。婴儿期体质量迅速增长显著增加了早产儿8~11 岁儿童期肥胖风险[3]。因此优化早产儿生长发育模式， 关注早产儿追赶生长速度和质量， 对早产儿远期生存质量的改善和非传染性疾病的预防可能起到重要作用。

3.2 早产儿追赶生长致后期代谢性疾病影响因素、理论假说和机制研究增加 20 世纪80 年代开始，David Barker 通过对赫尔辛基队列和荷兰饥荒队列跟踪调查，发现早期宫内发育不良、环境暴露和成人期血压、胰岛素抵抗、2 型糖尿病、心血管疾病和肥胖等不良健康结局有关。基于此，David Barker 提出了健康和疾病发展起源，也叫多哈理论或巴克假说，即子宫内营养不良或早期不良事件会永久性或程序性改变后代组织结构、身体成分和新陈代谢，导致成年期心血管和糖尿病风险增加[13]。 此外，在1992 年巴克提出节俭表型假说 （thrifty phenotype hypothesis）[14]，认为胎儿和婴儿早期营养不良程导致β 细胞发育、功能受损，胰岛素抵抗和敏感性降低，成年期易发糖尿病。

在这些理论的指导下， 大量流行病学和动物研究表明低出生体质量[15-16]、早产[17-18]、SGA[19-20]、宫内生长发育不良[21]等生命早期不良因素与后期代谢性疾病的发生密切相关，且出生后身高、体质量加速增长的追赶生长模式[22-23]，将增加成年期代谢性疾病发生风险，但其机制还尚未明确。

随着表观遗传[24]、蛋白质组学、代谢组学和微生物组学的出现， 为研究早产儿追赶生长和后期健康提供解释。 经历体质量、身高追赶生长的婴儿，表现出GPR120、NKX6.1 等基因高甲基化，与12 月和24月较低BMI、脂肪量身体成分和较高的胰岛素抵抗稳态模型评估（Homeostatic Model Assessment of Insulin Resistance,HOMA-IR）有关[23]。 脐带血 miR-576-5P，与1 岁体质量、身高追赶生长显著相关，是6 岁体质量、腰围、臀围、肾周脂肪预测因子[25]。 但早产儿追赶生长和后期代谢性疾病关系受到多种因素影响，未来研究可从分子角度进行进一步机制研究， 为早产儿追赶生长提供更多依据。

3.3 需要全面的指标评价早产儿追赶生长 婴儿生长评估是营养管理和生长发育的核心， 通常采用体质量、身高等人体测量学进行监测，然而这些指标难以测量早产儿的身体组成成分情况。 在追赶生长过程中， 早产儿表现出身体组成成分的异常和腹部脂肪增加[11]，早期加速生长导致更高的脂肪量和更低的无脂肪量[26]。 婴儿早期脂肪量增加和儿童时期肥胖与脂代谢有关， 无脂肪量是影响后期代谢结果和早产儿神经发育结局的重要因素[27-28]。

身体成分组成的测量有多种方式，从便宜、简单、无创到昂贵、复杂，包括皮褶厚度，体质指数（body mass index，BMI）、生物电阻抗（bioelectrical impedance，BIA）、双能 X 线吸收仪（dual x-ray absorptiometry，DXA）、空气置换体积法（air displacement plethysmography， ADP）等[29-30]。 其中 ADP 是目前测量早产儿身体成分的常用方法，ADP 法对婴儿体积进行准确、无创的测量， 同时又可以计算身体的脂肪量（FM）、无脂肪量（FFM）和脂肪百分比[30]。

建议监测早产儿追赶生长发育情况可以将人体测量学、身体组成成分测量相结合，全面了解早产儿生长发育情况，及时调整营养策略，保证早产儿适宜追赶生长， 降低早产儿儿童期和成年期肥胖及心血管等代谢疾病风险，改善早产儿远期生存质量。