基于数据挖掘探讨刘彤鸥治疗复发性流产孕前用药规律

周 玲 刘彤鸥 ，2△

1湖北中医药大学中医临床学院，武汉 430061

2湖北省中医院妇产科，武汉 430061

复发性流产(recurrent spontaneous abortion，RSA)指与同一性伴侣发生连续3次或3次以上的自然流产，但大多数专家认为连续发生2次流产即应重视，因为其再次流产的风险与3次者相近[1]。造成RSA的原因众多，主要有遗传、解剖、免疫、内分泌、环境及心理等因素。西医治疗该病主要有手术干预、激素补充、抗凝、调节内分泌和免疫功能等方式。中医治疗该病历史悠久，能降低西药的毒副作用，提高临床疗效。刘彤鸥系湖北省中医院妇产科副主任医师，医学博士，硕士研究生导师，从事中医妇科临床与教学工作20余载，擅长运用中西医结合方法治疗RSA、胚胎停育、月经不调等常见病及疑难杂症。对于偶发的1次流产，刘彤鸥认为患者不必过于焦虑，而对于2次及以上的流产，她往往会针对免疫与凝血等方面做一些基础检查，如夫妻双方染色体、复发性流产4项(抗卵巢抗体、抗子宫内膜抗体、抗精子抗体、抗心磷脂抗体)、凝血功能、血栓弹力图、D-二聚体、同型半胱氨酸、抗核抗体、TORCH病原体、甲状腺功能5项等。初步检查后，刘彤鸥会针对病因给予孕前调理，预培其损，待患者体质调整到平稳状态，再指导其同房备孕。对于RSA孕前用药，刘彤鸥有着十分丰富的经验，笔者有幸跟诊，试将其门诊处方建立数据库，采用现代统计学方法和软件，对其药物进行挖掘分析，探讨其用药规律，以期为临床诊疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 处方来源

收集2019年10月—2020年12月湖北中医药大学附属医院(湖北省中医院)刘彤鸥门诊治疗RSA患者孕前处方。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：RSA患者符合《妇产科学》[1]第九版的诊断标准；病历资料完整可查，中药处方组成明确。

排除标准：不符合纳入标准者；合并生殖器先天畸形或器质性病变；心脏、肝、肾功能异常与精神异常或无法合作者。

1.3 处方录入

参照《中药学》教材的中药名称，将中药名称进行规范化统一，如生白术、炒白术均录入为白术。将符合上述纳入标准的处方录入Excel中，包括患者的姓名、年龄、就诊日期等。

1.4 统计学方法

运用Microsoft Excel 2016建立RSA处方数据库，并对药物频数、性味归经进行统计。借助SPSS 20.0及SPSS Modeler 18.0软件的Apriori算法，对频次≥20的药物进行复杂网络图及关联规则分析，设置最小支持度为25%，最小置信度为80%，得到常用药对及药组，以及高频药物关联规则网络图。运用Ward聚类法对频次≥20的药物进行聚类分析，得到临证用药的核心组合。

2 结果

2.1 药物频数统计

本次共纳入处方119首，涉及药物140味，中药使用总频次1713次。高频药物有菟丝子、白术、丹参、当归、肉苁蓉、续断、杜仲、桑寄生等。使用频次前30位的药物见表1。

表1 前30位高频药物使用频数表

续表1

2.2 用药性味、归经统计

统计119首处方中各药的性味、归经，得出药物性味以甘温为主，药物归经以肝、肾、脾为主，见表2、表3、表4。

表2 药物药性频数分析表

表3 药物药味频数分析表

表4 前6位药物归经频数分析表

2.3 药物关联规则分析

关联规则结果显示符合条件的药物组合共有17组，见表5。其中菟丝子的关联度最广，且与桑寄生、续断、杜仲、肉苁蓉形成多种组合，得到药对如菟丝子-桑寄生，菟丝子-女贞子，当归-白芍等，3味药组合如菟丝子-桑寄生-续断等，4味药组合如桑寄生-续断-杜仲-菟丝子等。高频药物关联规则网络图见图1。

表5 高频药物关联规则表

图1 高频药物关联规则网络图

2.4 核心药物聚类分析

聚类分析结果显示治疗RSA的高频药物分为5大类较为适宜，第1类：肉苁蓉、续断、白术、菟丝子；第2类：杜仲、桑寄生、生地、女贞子、党参；第3类：山茱萸、山药、太子参、茜草、鹿角霜；第4类：熟地、白芍、当归；第5类：丹参、鸡血藤、肉桂、莪术、牡丹皮、赤芍、陈皮、郁金、桂枝、知母、香附、茯苓。见图2。

图2 高频药物聚类分析树状图

3 讨论

RSA属于中医“滑胎”范畴，发病机制为冲任损伤，胎元不固，临床常见证型有肾虚证、气血虚弱证和血瘀证等[2]。罗雪等[3]认为，滑胎患者在治疗上应注重预防，孕前宜以补肾健脾、益气养血、调理冲任为主。刘老师同样遵循“预防为主、防治结合”的原则，针对病因运用中药调理患者体质，使之达到阴平阳秘的状态，更利于备孕。

药物频数和关联规则分析结果显示，刘老师高频使用药物有①补阳药：菟丝子、肉苁蓉、续断、杜仲、桑寄生；②补气药：白术；③活血调经药：丹参、鸡血藤；④补血药：当归；体现了刘老师治疗RSA擅用补肾活血、益气养血的方法。其中菟丝子使用频次最高，且与诸药关联最广，说明其在治疗生殖疾病方面有不可替代的作用。现代药理学认为，菟丝子中黄酮类物质有类雌激素样作用，能改善生殖内分泌功能，并调节下丘脑-垂体-性腺轴功能[4]。而肉苁蓉、杜仲、续断均能甘温助阳，桑寄生强腰固冲任，与菟丝子配伍补肾益精，肾气旺则胎元易保，常用药组“菟丝子-桑寄生-续断”更是化裁于保胎名方——寿胎丸，说明补肾温阳仍是治疗RSA的核心。血液高凝状态是引起RSA的另一重要原因，多种因素引起的凝血、纤溶功能障碍易致胎盘、脐带微血栓形成，引起胚胎组织缺血缺氧，最终导致不良妊娠结局。王清任在《医林改错》中提出“从瘀血论治”滑胎，刘老师亦重视活血药物的运用，如丹参、鸡血藤等。有研究[5]发现，丹参不仅具有抗凝作用，还能通过多种途径改善子宫胎盘微循环；鸡血藤具有抗血小板凝集作用，能够降低血液中的凝血因子水平，从而改善高凝状态[6]。当归补血活血，白术补气健脾，二者配伍调节气血运行，常用药对“当归-白芍”又可养血补血，由此可见，治疗RSA应补肾健脾养血固其本，活血化瘀治其标。

在药物性味统计上，刘老师用药以甘温为主。甘味能补、能缓，尤善补益脾胃。“寒冰之地，不生万物”，故使用大队性温药物以温中散寒、调冲填精，在孕前为胚胎着床营造良好的环境。在归经上，所用药物多归于肝、肾、脾经。因女子以肝为先天，肝在女性孕育过程中起着尤为重要的作用。多次流产给患者带来思想负担，加之家庭、社会的压力让其焦虑，日久势必肝郁，而肝郁则气机疏泄失常，甚至化火，影响月经，从而影响怀孕。故刘老师在临床上注重疏肝解郁，调畅情志，常使用丹栀逍遥散加减。肾为先天之本，主生殖，是怀孕的物质基础，房劳多产伤及肾气，致肾精匮乏。故刘教授注重补肾，一方面补充肾精，增加怀孕的物质基础；另一方面补肾温阳，以助胚胎生长，临证多使用六味地黄丸，加鹿角霜、紫河车等血肉有情之品，以及肉苁蓉、肉桂等温补元阳之品。脾为后天之本、气血生化之源，若脾虚失运，冲任虚损，则胎失所养。另外，脾虚食谷不化，郁而化热，易导致痰湿、食积、火热搏结，久之形成积聚，造成月经紊乱、内分泌失调，从而影响受孕。故刘老师注重补益脾胃，如用八珍汤加减益气补血，对于痰热内扰证，善于用温胆汤加减以理气化痰，清胆和胃。

聚类分析所得到的5个核心组合与药物频数及关联分析结果也高度吻合：第1类，主要功效为补肾温阳，益气健脾，有助于调经成孕，胎儿生长；第2类，在补益肝脾肾的基础上加生地黄清热凉血调经；第3类药物中，山茱萸酸温质润，补肝益肾，太子参、山药性平归脾，可增强健脾的疗效，茜草祛瘀通经，鹿角霜温肾助阳；第4类药物则是化裁于四物汤，具有补血调经的功效。现代药理学研究表明，四物汤还具有抗凝血、雌激素样作用，能够降低血浆D-二聚体水平，有效预防血栓形成，并调整月经周期[7]；第5类药物则是桂枝茯苓丸加减，具有活血化瘀、缓消癥块的功效，加丹参、鸡血藤、莪术则活血调经作用更著。RSA患者常有多次清宫史，易引起盆腔粘连及炎症，影响受精卵的着床。有学者[8]认为，桂枝茯苓丸可以改善盆腔炎症，从而利于怀孕。陈皮、郁金、香附疏肝解郁、理气止痛，肉桂温经通脉，知母滋阴润燥。五类药物合用，共奏补肾健脾、益气养血、行气活血之功。

综上所述，刘老师治疗RSA孕前用药多采用甘温之品，归属肝、肾、脾经，在组方规律上，常注重经方的运用，如寿胎丸、六味地黄丸、四物汤、八珍汤、丹栀逍遥散、温胆汤等，同时根据个体差异，灵活运用补肾温阳、益气健脾、疏肝解郁、补血活血等方法，注重孕前调理，从而有效降低再次流产的概率。本研究较为客观地反映了刘彤鸥治疗RSA的孕前用药规律，对临床辨证用药具有一定的参考作用，但所得结论仍需进一步的临床验证。