安妥沙星铋剂四联疗法根除幽门螺杆菌疗效分析*

林五连 何小建 李海涛 张志坚 张观坡 李达周 王 雯

中国人民解放军联勤保障部队第900医院 厦门大学附属东方医院消化内科福建医科大学福总临床医学院(350025)

背景：抗菌药物耐药是导致幽门螺杆菌(Hp)根除治疗失败的重要原因，因此探索新的Hp根除治疗方案成为研究热点。目的：探讨安妥沙星铋剂四联疗法在初治患者中根除Hp的疗效、安全性和最佳剂量。方法：纳入2019年1月—2019年12月在中国人民解放军联勤保障部队第900医院初次接受Hp根除治疗的患者400例，随机分为4组，每组100例。安妥沙星减量组、常规组和加量组根除治疗方案为安妥沙星100 mg/200 mg/300 mg, qd+泮托拉唑40 mg, bid+枸橼酸铋钾220 mg, bid +阿莫西林1 000 mg, bid，口服14 d；对照组采用左氧氟沙星500 mg, qd，另三种药物剂量和用法与试验组相同。记录治疗过程中的不良反应。停药至少4周后行13C/14C-尿素呼气试验检测Hp。结果：384例患者完成治疗和随访。安妥沙星减量组、常规组、加量组和对照组Hp根除率按符合方案(PP)分析分别为88.7%、93.8%、96.8%和80.4%，按意向治疗(ITT)分析分别为86.0%、90.0%、91.0%和78.0%。常规组和加量组与对照组间PP、ITT根除率差异均有统计学意义(P均<0.05)。三组试验组与对照组间不良反应发生率无明显差异(P均>0.05)，加量组不良反应发生率明显高于减量组和常规组，差异有统计学意义(31%对16.0%和22.0%, P均<0.05)。结论：安妥沙星铋剂四联疗法在初治患者中可有效、安全地根除Hp，安妥沙星推荐剂量为200 mg, qd。

幽门螺杆菌(Helicobacterpylori, Hp)是消化性溃疡、慢性胃炎、胃癌和胃黏膜相关淋巴样组织(MALT)淋巴瘤等胃肠道疾病的重要病因，1994年被世界卫生组织列为Ⅰ类致癌因子，目前我国Hp感染率约为50%[1]。当前国内共识推荐使用质子泵抑制剂(proton pump inhibitor, PPI)联合铋剂和两种抗菌药物组成的四联疗法作为根除Hp感染的一线方案[2]，抗菌药物包括阿莫西林、甲硝唑、克拉霉素、左氧氟沙星、呋喃唑酮和四环素。由于抗菌药物的广泛使用，Hp耐药率不断上升。一项多中心研究[3]显示，我国Hp对甲硝唑、克拉霉素、左氧氟沙星、阿莫西林、四环素的耐药率分别为78.2%、22.1%、19.2%、3.4%和1.9%。抗菌药物耐药是导致Hp根除治疗失败的重要原因[4]，因此探索新的Hp根除治疗方案成为该领域的研究热点。

安妥沙星是于2009年在中国获得批准上市的我国第一个具有自主知识产权的新型氟喹诺酮类抗菌药物。该药系由对左氧氟沙星结构改造而得到，抗菌作用的主要机制为通过抑制细菌DNA旋转酶(细菌拓扑异构酶Ⅱ)活性阻碍细菌DNA复制，具有广谱、高效、安全性高、耐药率低等优点[5-7]。目前尚无将安妥沙星用于Hp根除治疗的研究。本研究旨在评估安妥沙星铋剂四联方案在初治患者中根除Hp的疗效和安全性并探讨其最佳剂量。

对象与方法

一、研究对象

2019年1月—2019年12月在中国人民解放军联勤保障部队第900医院诊断为Hp感染的400例患者纳入研究。纳入标准：①年龄18～70岁，性别不限；②胃镜检查提示慢性胃炎或消化性溃疡；③内镜活检病理检查或13C/14C-尿素呼气试验(13C/14C-UBT)提示Hp阳性；④既往未接受过Hp根除治疗。排除标准：①治疗前2周服用过PPI、H2受体拮抗剂(H2RA)或治疗前4周服用过铋剂、抗菌药物；②对PPI、铋剂、青霉素或喹诺酮类药物过敏；③上消化道手术史；④恶性肿瘤、严重心、肝、肾功能不全；⑤计划或正在妊娠、哺乳期女性；⑥患精神疾病而无法配合。研究终止标准：①治疗期间出现严重不良反应或严重并发症；②治疗期间妊娠；③治疗期间出现影响本研究的其他疾病；④失访。研究方案经医院伦理委员会审核批准，所有入组患者均签署知情同意书。

二、方法

入组患者按随机数字表法随机进入安妥沙星减量组、常规组、加量组和左氧氟沙星对照组。三组试验组根除治疗方案：安妥沙星100 mg(减量组)/200 mg(常规组)/300 mg(加量组), qd(盐酸安妥沙星片，优朋®，国药准字H20090200，安徽环球药业股份有限公司)+泮托拉唑40 mg, bid(泮托拉唑肠溶片，潘妥洛克®，注册证号H20160486，Takeda GmbH)+枸橼酸铋钾220 mg, bid(枸橼酸铋钾胶囊，丽珠得乐®，国药准字H10920098，丽珠集团丽珠制药厂)+阿莫西林1 000 mg, bid(阿莫西林胶囊，联邦阿莫仙®，国药准字H44021351，珠海联邦制药股份有限公司中山分公司)；左氧氟沙星对照组治疗方案：左氧氟沙星500 mg, qd[左氧氟沙星片，可乐必妥®，国药准字H20000655，第一三共制药(北京)有限公司]+泮托拉唑40 mg, bid+枸橼酸铋钾220 mg, bid +阿莫西林1 000 mg, bid。两组治疗时间均为14 d。泮托拉唑和枸橼酸铋钾于早、晚餐前30 min服用，阿莫西林和安妥沙星或左氧氟沙星于餐后1.5～2 h服用。根除治疗结束后，消化性溃疡患者继续服用PPI至疗程结束(十二指肠溃疡疗程为4～6周，胃溃疡疗程为6～8周)[8]。停药至少4周后空腹行13C/14C-UBT，结果阴性判定为Hp根除成功。观察并记录治疗过程中的不良反应。

三、统计学分析

结 果

一、一般资料

共400例患者纳入研究，安妥沙星减量组、常规组、加量组和左氧氟沙星对照组各100例。四组间性别构成、年龄、吸烟史、饮酒史、疾病构成差异均无统计学意义(P均>0.05；表1)。

表1 四组一般资料比较

二、治疗方案完成情况和Hp根除率

384例患者按方案完成治疗和随访。安妥沙星减量组3例失访，97例完成治疗和随访，86例成功根除Hp；常规组2例失访，2例因腹泻终止治疗，96例完成治疗和随访，90例成功根除Hp；加量组2例失访，3例因腹泻、1例因乏力终止治疗，94例完成治疗和随访，91例成功根除Hp；左氧氟沙星对照组1例失访，1例因呕吐、1例因腹泻终止治疗，97例完成治疗和随访，78例成功根除Hp。四组按PP分析Hp根除率分别为88.7%(86/97)、93.8%(90/96)、96.8%(91/94)和80.4%(78/97)，差异有统计学意义(χ2=16.21,P=0.00)；按ITT分析Hp根除率分别为86.0%(86/100)、90.0%(90/100)、91.0%(91/100)和78.0%(78/100)，差异有统计学意义(χ2=8.83,P=0.03；表2)。

表2 四组Hp根除率比较

按PP分析，减量组与加量组间、常规组和加量组与对照组间Hp根除率差异有统计学意义(P均<0.05)；按ITT分析，常规组和加量组与对照组间Hp根除率差异有统计学意义(P均<0.05；表3)。

表3 四组Hp根除率两两比较

三、安全性

Hp根除治疗的主要不良反应为腹泻、腹胀、恶心/呕吐、腹痛、乏力等，部分患者有2种及以上不良反应。停药后2周内症状均消失，未出现严重不良反应。安妥沙星减量组、常规组、加量组和左氧氟沙星对照组不良反应发生率分别为16.0%(16/100)、22.0%(22/100)、31.0%(31/100)和25.0%(25/100)，差异有统计学意义(χ2=10.22,P=0.02)；进一步的两两比较显示三组试验组与对照组间差异无统计学意义(P均>0.05)，减量组和常规组与加量组间差异有统计学意义(P均<0.05；表4)。

讨 论

Hp是定植于人胃黏膜的革兰阴性微需氧螺旋状杆菌。几乎所有Hp感染均可引起慢性胃炎，67%～80%的胃溃疡、90%的十二指肠溃疡与Hp感染有关[9]。此外，Hp感染在肠型胃癌的发生中亦发挥关键作用[10]。因此，根除Hp对于胃十二指肠疾病的防治具有重要意义。然而，由于临床上抗菌药物的大量使用或滥用，Hp对抗菌药物耐药的问题日益严重，甚至存在双重、三重及以上耐药，导致根除Hp方案的疗效明显降低。一项多中心横断面研究[11]显示，我国Hp临床分离株中仅16.3%对所有抗菌药物均敏感，单药、双重、三重和三重以上耐药率分别为34.2%、27.0%、16.8%和5.7%。因此，为Hp根除治疗寻找新的安全、有效的抗菌药物和方案是当前亟待解决的难题之一。

国内外共识均指出, 尽管左氧氟沙星三联方案联合铋剂可在一定程度上克服其耐药，但高耐药率势必降低其根除率，为了尽可能提高初次治疗的根除率，不推荐含左氧氟沙星方案用于初次治疗[2,12]。盐酸安妥沙星是我国自主研发的氟喹诺酮类抗菌药物，抗菌谱广，对临床常见革兰阴性菌、革兰阳性菌如葡萄球菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌等具有抗菌作用，治疗呼吸道、泌尿道、皮肤软组织感染的疗效与左氧氟沙星相当[13-14]。安妥沙星推荐使用剂量为首剂400 mg，之后200 mg, qd，健康人耐受性良好，光毒性和心脏毒性小，口服吸收完全、迅速，约1～2 h达到峰浓度，主要以原形药从肾脏排出，消除半衰期约20 h[5-7,15]。本研究评估了安妥沙星铋剂四联疗法在初治患者中根除Hp的疗效和安全性。试验设置减量(100 mg)、常规(200 mg)和加量(300 mg)三个不同剂量试验组，首剂未加倍，每日餐后口服一次，与泮托拉唑、枸橼酸铋钾和阿莫西林联合用于根除Hp，结果显示不论是PP分析还是ITT分析，常规剂量和高剂量安妥沙星四联方案根除率均显著高于左氧氟沙星四联方案，但低剂量安妥沙星四联方案的根除率与左氧氟沙星四联方案相比差异无统计学意义。

目前一般采用Graham等[16]提出的疗效评级系统评价Hp根除治疗方案的可行性，该系统将Hp的ITT根除率分为5个等级：≥95%为A级(优秀)，90%～94%为B级(良好)，85%～89%为C级(可接受)，81%～84%为D级(差)，≤80%为F级(不可接受)，其中A～C级为可行方案，A、B级为推荐方案。本试验中低剂量安妥沙星方案的ITT根除率为86%，达到C级“可接受”标准；常规剂量安妥沙星方案ITT根除率为90.0%，达到B级“良好”标准；但高剂量安妥沙星方案ITT根除率为91%，根除率和疗效等级并未较常规剂量方案进一步提高。因此本研究认为安妥沙星铋剂四联方案用于根除Hp治疗是可行的，推荐剂量为200 mg, qd。

喹诺酮类抗菌药物的安全性是近年关注的热点，部分药物如格帕沙星、司帕沙星可致心电图QTc间期延长、光过敏现象、肌腱损害、严重肝毒性等不良反应[17]。目前尚无盐酸安妥沙星片引起光毒性、心电图QTc间期延长的报道[5,13]。本研究中安妥沙星方案用于Hp根除治疗最常见的不良反应是腹泻、腹胀、恶心/呕吐、腹痛等胃肠道反应以及乏力，大部分患者不良反应较轻，未出现严重不良反应，停药后症状在短期内消失，但高剂量用药可增加不良反应发生率，可能影响服药依从性。因空腹口服安妥沙星对胃肠道的刺激较大，饮食对其半衰期影响较小[15]，建议餐后服用以减少胃肠道不适。

本研究的不足之处在于：①由于Hp培养条件要求高、操作繁琐、培养率低[18]，本研究未进行Hp分离培养和安妥沙星药敏试验，因此无法获取安妥沙星耐药情况的信息。据报道，对安妥沙星耐药的大肠埃希菌极易对其他氟喹诺酮类药物产生交叉耐药，同时对其他种类的抗菌药物产生多重耐药[19]。后续本研究团队拟进一步开展安妥沙星药敏试验以及耐药机制研究。②本试验为单中心研究，样本量有限，存在选择偏倚，需进一步扩大样本量并开展多中心研究。

综上所述，安妥沙星铋剂四联疗法是一种能有效根除Hp的新方案，常规剂量和高剂量安妥沙星四联方案在初治患者中的Hp根除效果优于左氧氟沙星四联方案，多数患者不良反应轻、安全性良好。鉴于高剂量安妥沙星并不能提高根除率，但可增加不良反应发生率，因此推荐剂量为200 mg, qd。该方案的提出为甲硝唑和克拉霉素高耐药率地区初治患者的Hp根除治疗提供了新思路。