减重手术在代谢外科中的应用及疗效

陈国骥 杨华 王存川

肥胖及其相关并发症对健康的损害已被人们日益重视，在经济社会发展和生活方式改变的背景下，我国肥胖人群已逾8500万[1]。肥胖及相关代谢紊乱引起多种疾病，涵盖了多学科内容，具体可细至分子水平。肥胖及其相关疾病在内科治疗不佳甚至无效的情况下，减重手术能有效、持久地达到减肥、并治愈或改善肥胖相关合并症。我国肥胖代谢外科经过二十余年的发展，已是相对成熟的学科，越来越多的外科医生能够熟练掌握减重手术主流术式，其学术广度和深度不断被发掘、拓展，社会对减重手术的接纳程度也逐渐增加。

目前接受减重手术的肥胖病人逐年上升，考虑到肥胖病人可能存在较严重的代谢合并症，为使减重病人顺利、安全接受手术，国内、外减重代谢外科专家经过研究，制定了客观可行的疫情期间减重手术管理方案[2-3]。根据中国肥胖代谢外科数据库(Chinese Obesity and Metabolic Surgery Database,COMES Database)2020年度报告显示，估算全国年手术量超过14000例[4]。国内外都以腹腔镜袖状胃切除术(laparoscopic sleeve gastrectomy,LSG)与腹腔镜胃旁路术(laparoscopic Roux-en-Y gastric bypass,LRYGB)为主要术式[4-5]，是《中国肥胖代谢外科手术方式推荐立场声明》中“积极推荐”的两种术式[6]。减重手术有严格的适应证及禁忌证，与疗效报告规范已形成共识指南[7-8]。本文将简要归纳并论述近年减重手术对肥胖及其相关疾病的疗效新进展。

一、减重手术对2型糖尿病疗效优于传统药物治疗

一直有学者进行减重手术与药物疗法的比较。Yoshino等[9]进行的饮食疗法和RYGB手术对2型糖尿病(T2DM)疗效对比的随机对照研究值得我们注意。该研究创新之处在于两组病人的肝脏、肌肉和脂肪组织的胰岛素敏感度无差异，体重减轻后，胰岛素敏感度、胰腺β细胞、24小时血糖分泌量等指标均明显改善且两组无明显差异。这项RCT仅纳入35例病人，多项指标的同质性保证了研究质量，但两组病人从平均体重指数(BMI)约43 kg/m2降至约35 kg/m2，大概减轻18%体重，未考虑餐后血糖、糖尿病病程、术前药物强度和其他代谢并发症指标，但也进一步证实体重减轻对合并T2DM的肥胖病人起关键作用。

Schauer等[10]进行5年随访的随机对照研究显示，接受LSG或LRYGB病人T2DM缓解率明显优于药物治疗组(26% vs 5%)，血糖控制情况也更好。Mingrone等[11]最近发表的前瞻性随机对照研究为减重手术提供了更强的证据等级。该结果显示，经长达10年的随访后，减重手术(RYGB和十二指肠转流术，BPD)对于肥胖合并T2DM的疗效优于传统药物治疗。RYGB组术后糖尿病相关并发症风险甚至比药物治疗组更低(OR=0.7)，药物治疗组在5年随访时T2DM反而出现进展。所纳入病人T2DM病程≥5年，接受手术治疗的病人在术后2年T2DM皆获得缓解，即使超过一半病人随后复发，但糖化血红蛋白仅轻度升高，且术后10年都能获得改善或缓解。RYGB作为“金标准”术式，进一步展现了并发症风险低、术后生活质量好、血糖控制效果佳的优势。

另外，降糖新药物司美格鲁肽(利拉鲁肽周制剂)已于我国上市，是目前减重效果最好的降糖药，可同时维持稳定血压，每周仅需注射1次，目前单纯应用该药物的6～8周临床试验结果与手术治疗效果仍有较大差距[12]，但价格较昂贵，仍需长期疗效观察。药物治疗作为医生熟知的“五架马车”之一，减重手术对于药物治疗欠佳的肥胖合并T2DM病人不妨是“五架马车”之外优秀、有力的选择，减重手术与降糖药物的联用相互促进，个体化地帮助病人更快、更稳定地获得肥胖相关代谢疾病改善或缓解。

二、减重手术在老年人群的应用

随着减重手术的推广和人口老龄化的到来，接受减重手术的老年病人有增加趋势，国外早有文献报道4年间达到了10%的增幅[13]，一般以65岁为界。对老年肥胖病人进行减重手术的主要目的是防治T2DM、高血压、高脂血症等代谢并发症，降低心脑血管疾病风险，减轻长期服用药物的负担。经5年随访的SLEEVPASS随机对照试验指出，LRYGB对高血压治疗效果优于LSG[14]，改善或缓解率达73.0%；经过中位时间6.5年的随访，另一项RCT指出减重术后(92%为RYGB)高血压缓解率为31.9%，与SLEEVEPASS相似，且优于药物治疗(AR=12.4%)。目前术后高血压缓解或改善的具体机制尚未完全阐明，主要与胃肠道激素(瘦素与脑肠肽)、脂肪组织、肾素-血管紧张素-醛固酮系统等有关[15]。年龄是高血压发生、发展的独立危险因素，老年病人本身血管硬化，术后高血压疗效有可能不明确。最近发表的针对老年人减重手术疗效的RCT指出，术后1年LRYGB比LSG的减重效果和血糖控制效果更好，高血压皆得到改善[16]。术后并发症方面，既往有学者认为老年病人发生率会更高，但最近文献指出两种主流术式并无差别[16-17]，更重要的是术后并发症、减重效果、代谢并发症与年龄<65岁的病人群体无统计学差异[17-18]。减重手术对老年病人疗效确切，可以根据本身代谢并发症情况选择术式，但尚需随访时间更长的研究去进一步证实寿命、疗效持续时间、发生其他疾病的相对风险等方面的获益。我国在老年人减重手术的研究相对较少。

三、减重手术在儿童青少年人群的应用

儿童青少年肥胖病人在我国也日益增加，并且受到社会各界和政府相关部门的关注。国家卫生健康委员会已于2020年10月印发《儿童青少年肥胖防控实施方案》，全国各省市政府亦出台相关文件。国内、外已有儿童青少年(2～18岁，一般国内外文献常对12～18岁进行研究)的减重手术适应证指南[19-20]，主要术式也是LSG或LRYGB，对未成年人采取减重手术治疗肥胖及其相关并发症的担忧主要在于术后并发症以及对生长发育的影响，因此LSG往往是首选术式。

我们团队对接受LSG或LRYGB的未成年病人进行1年随访，BMI从(42.4±13.0)kg/m2降至(31.6±9.6)kg/m2，合并症获得不同程度的缓解或改善[21]，有研究指出，术后1年额外体重减轻百分比(percentage of excess weight loss，EWL%)达(73.47±22.12)%，以EWL%>50%为界，超过80%病人获得满意的减重效果[22]。一项随访5年的多中心前瞻性队列研究(Teen-LABS研究)发现，尽管肥胖合并T2DM的成年组病人体内经历了更长时间的病理反应，未成年组尿蛋白/肌酐比值接近成年组的2倍；未成年肥胖病人胰岛素抵抗程度更高，这可能会导致更高的糖尿病肾病发病率[23]。有趣的是，RYGB术后未成年病人反而更早出现好转或缓解，术后5年肾功能更好。Teen-LABS数据与药物治疗青少年肥胖合并糖尿病的RCT数据(TODAY研究)比较发现，后者治疗5年反而有更高的糖尿病肾病发病风险[24]。我们要注意，对于儿童青少年，两种主流术式术后均需规律、加量补充微量元素和维生素，但RYGB术后比袖状胃切除术面临更大的营养缺乏风险，尤其是铁元素和维生素B12，而增加补充量可有效预防营养缺乏的发生而不对生长发育产生负性影响[25]，这对于所有肥胖病人都是相似的。另外，肥胖病人由于体内慢性炎症反应状态、脂肪细胞相关通路激活、饮食结构不均衡等原因，术前常合并某种营养缺乏，如铁、维生素D等[26]。维生素D是骨生长的重要因素，能促进储存钙磷吸收，欧洲有研究显示，49%肥胖青少年术前缺乏25-羟维生素D，但RYGB术后病人若坚持补充，术后5年相关指标依然能令人满意[27]。此外，对于特殊类型肥胖，如Prader-Willi综合征、下丘脑性肥胖等，尽管长期减重效果仍有争议，但对于危及生命健康的肥胖代谢并发症仍具有非常积极的意义。总之，减重手术对于儿童和青少年人群有严格的手术适应证。

四、减重手术显著降低肥胖病人癌症风险

肥胖是多种癌症发生、发展的危险因素。国际癌症研究机构(The International Agency for Research on Cancer，IARC)是WHO的机构之一，其确认的与肥胖高度相关的癌症有14种，包括子宫内膜癌、绝经后乳腺癌、肝癌、胰腺癌和卵巢癌等[28]，其背后的相关基础研究非常丰富，亦一直是研究的热点。Schauer等[29]进行的多中心大型匹配回顾性队列研究显示，BMI≥35 kg/m2的肥胖病人[平均BMI(45.02±11.08)kg/m2]接受减重手术后平均3.5年、最长10年，手术组(22198例)与非手术组(66427例)相比，癌症风险降低33%。这项研究中，约81%为女性，再考虑到男性恶性肿瘤以前列腺癌、肺癌等与肥胖无明显相关性的肿瘤为主，所以男性病人术后癌症风险有降低趋势而未达到统计学意义。肥胖合并非酒精性脂肪肝(NAFLD)病人体内释放促炎因子、TNF、IL-6等而促进癌细胞发生、发展。Rustgi等[30]针对这类病人(BMI≥40 kg/m2)，进行大型匹配回顾性队列研究(手术组33435例vs非手术组64655例)，结果与Schauer等[29]相似。两项大型研究结果显示，对癌症风险的降低程度非常相似，见表1。Rustgi等[30]受限于所纳入病人的年龄(18～64岁)，绝经后乳腺癌发病率未得到足够长时间的观察而未明显降低发病率，而对肝癌的预防起到了很好的效果。减重手术对癌症发生、发展的影响通过大数据分析得到充分的体现，肥胖引起肿瘤相关通路激活的基础研究亦能够进一步证实减重手术对预防癌症的积极作用。

表1 减重手术对癌症风险的降低程度[HR(95%CI)]

五、减重手术对肥胖合并多囊卵巢综合征女性的疗效

肥胖是多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)的重要危险因素，PCOS发病机制与胰岛素抵抗、卵巢分泌高雄激素和下丘脑垂体性腺轴调节功能紊乱有关[31]。肥胖合并PCOS病人以月经紊乱、不孕不育、多毛、痤疮、脱发等临床表现为主，PCOS也是罹患T2DM、高血压等代谢疾病的高危因素。病人接受减重手术后胰岛素敏感性、内分泌调节等代谢功能逐渐恢复正常，理论上可对PCOS产生显著的疗效。已有Meta分析证实，减重手术术后月经异常发生率下降77%，高雄激素相关临床表现和指标明显好转，T2DM和高血压发并风险分别降低91%和80%[32]。但由于女性病人术后怀孕、分娩时间差异很大，获取分娩相关资料比较困难，以减重手术对肥胖合并PCOS病人生育疗效为主要结局的文章并不多。Benito等[33]对术前合并PCOS与无PCOS的肥胖病人进行前瞻性队列研究，PCOS组病人仅分娩婴儿体重低于非PCOS组[(2.76±0.62)kg vs (3.16±0.59)kg，P<0.05]，两组围产期并发症和新生儿并发症方面无显著差异，甚至PCOS病人术后怀孕分娩百分比有更高趋势(34.7% vs 22.5%，P=0.101)。考虑到PCOS病人非常可能术前未生育、而且并非所有病人都寻求术后再生育，所以该趋势存在一定的偏移。Casals等[34]进行平均10.1年的随访后发现，与无PCOS病人相比，PCOS病人术前流产风险更高，术后两组在流产率、活产率、接受生育治疗等方面无统计学差异。根据目前文献，肥胖合并PCOS且未生育的病人接受减重手术是安全有效的，但仍需更多样本去证实。

六、减重手术对阻塞性睡眠呼吸暂停的疗效

肥胖病人常合并阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea，OSA)。OSA病人睡眠时会因上气道完全或部分阻塞而导致不同程度的短暂呼吸减缓或停止，夜间憋醒时通过刺激咽喉部具扩张功能的肌肉防止气管塌陷。OSA除了影响睡眠质量，还会导致持续反复的低氧血症、日间困倦及头痛，明显影响日常工作生活，最严重可出现睡眠呼吸暂停引起缺氧而猝死。有研究指出，70%的OSA病人合并肥胖[35]，我国学者发现，代谢健康肥胖和代谢非健康肥胖病人术前OSA患病率并无差别[36]。长期OSA会提高T2DM、心脑血管疾病风险；OSA有多种风险因素：肥胖，颈围>40 cm(脂肪积聚于颈部导致上呼吸道狭窄)，中心性肥胖致上气道慢性炎症反应及颈部肌肉功能下降，扁桃体或腺样体肥大，男性，>50岁，嗜好烟酒等[37]。中心性肥胖更多见于男性，可能是肥胖男性更易合并OSA的原因之一。由于睡眠监测并不是所有医疗中心的术前常规检测项目，OSA发病率是被低估的。

我们团队一项回顾性分析482例术前病人睡眠监测结果，71.0%病人术前合并OSA，其中重度OSA占44.8%(推荐夜间睡眠时使用持续正压通气)[38]。构建了简易、实用的术前OSA预测模型，对中、重度OSA预测准确度较高，预测因子包括六项，相关数据临床上都容易获得：性别，平时有无睡眠打鼾，是否合并T2DM，颈围、BMI，年龄[38]。我国学者对接受LSG病人进行平均9.6个月的随访，术前是否合并代谢综合征并未影响术后OSA的缓解或改善，两组中、重度OSA缓解率分别32.2%和36.3%，呼吸暂停指数(apnea-hypopnea index,AHI,events/h)分别从平均32.7和27.8降至13.8和10.8[36]。

英国国家减重手术数据库(The UK National Bariatric Surgery Registry,NBSR)资料显示，4015例术前合并OSA病人接受减重手术至少1年后，OSA缓解率达59.2%，腹腔镜可调节胃束带术(LAGB)术后减重效果劣于两组主流术式，接受LSG和LRYGB的病人比LAGB组OSA缓解率高约50%，因此减重效果与OSA的缓解正相关[39]。随着体重减轻后OSA相关发病机制得到逆转，减重手术对OSA的疗效是明显的，能明显提升病人术后的生活质量。

七、总结与展望

我们通过查阅近年大样本、多中心、长期随访或受到学者关注的研究，从六个方面通过简要的发病机制和疗效呈现，论述了减重手术对肥胖病人代谢情况以及肥胖相关疾病的影响。限于篇幅，未能一一详述。我国减重手术从零开始，逐渐成熟，肥胖代谢外科医护及研究人员在国内、外学术期刊发表的文献逐年增加，但与国外学者通过多中心、随机对照、前瞻性队列研究或国家级临床数据库等途径发表的临床文献相比，我们仍需向前迈步。中国肥胖代谢外科协作组140多家医院参与的中国肥胖代谢外科数据库(COMES数据库)，以及各地多中心或单中心数据库的陆续建成，将为中国肥胖代谢外科领域提供更多、更高质量的临床研究及证据。