预测阵发性心房颤动患者射频导管消融术后早期复发风险的列线图模型的构建

周晓娟 徐健 张理想 詹玲 赵梅

(1.安徽医科大学护理学院，安徽 合肥 230022； 2.中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)，安徽 合肥 230036)

阵发性心房颤动(paroxysmal atrial fibrillation，PAF)患者射频导管消融术治疗后早期复发率为45%，且与消融结果及长期预后有关[1-3]。识别PAF患者术后早期复发的风险概率，对改善患者临床预后有重要的意义和必要性。目前国内有关PAF患者术后早期复发的相关研究多集中于风险因素的识别与评估[4-5]，尚无整合多个风险因素并进一步判别患者整体复发风险方面的报道。基于此，本研究回顾性地分析影响PAF患者术后早期复发的相关因素，并依此构建国内首个用于个性化预测PAF患者术后早期复发风险的列线图模型，旨在为临床医务人员筛选术后早期高复发风险患者制定干预策略提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

以安徽省立医院2017年11月—2018年8月首次接受射频导管消融治疗的PAF患者266例作为研究对象，其中男200例(75.19%)，女66例(24.81%)，年龄39～73岁[(54.53±6.26)岁]。纳入标准：(1)符合PAF的诊断标准[6]；(2)符合消融适应证。排除标准：(1)先天性心脏病或瓣膜性心房颤动(房颤)患者；(2)甲状腺功能及凝血功能异常的患者；(3)左心房血栓的患者。本研究通过本院医学伦理委员会审批。

1.2 研究方法

1.2.1 一般资料

回顾性收集患者的临床资料，主要包括性别、年龄、体质量指数(BMI)、房颤病程、CHA2DS2-VASc评分、心电图f波类型、合并症情况(高血压、冠心病、2型糖尿病和脑梗死)、术前血浆N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)浓度、术前血超敏C反应蛋白水平(hs-CRP)、术前血肌酐、是否服用他汀类药物、是否服用血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ACEI/ARB)药物、左室射血分数(LVEF)、左室舒张末期内径(LVEDd)和左房前后径(LAD)。

1.2.2 导管消融手术方案

肺静脉隔离由电解剖标测引导，使用NavXV(St Jude Medical Inc，St Paul，MN，USA)或CARTO三维标测系统。常规消毒铺巾，通过利多卡因局部麻醉后应用Seldinger技术穿刺，穿刺后左侧股静脉分别置入两个导管，其中一个去盖导管放置到冠状静脉窦内，另一个四极导管放置到右室心尖部。两根Swartz鞘管经股静脉置入后，沿鞘管送入房间隔穿刺针，在房间隔穿刺成功后置入两根导管，一个为可变圆形标测导管，放置在肺静脉中；另一个为灌注尖端消融导管。在肺静脉开口约5 mm处，用间距4 mm的点进行消融隔离。以双侧肺静脉完全隔离作为手术成功的标准，持续性房颤患者必要时增加左房前壁、顶部、后壁甚至二尖瓣峡部等辅助消融线。手术前及手术后3个月内，应口服抗凝药物，此后参考CHA2DS2-VASc评分标准决定继续用药或停药。

1.2.3 早期复发的定义及随访

术后常规电话随访，指导患者术后1个月和3个月来本院心内科房颤门诊进行复查。无症状者术后3个月于房颤门诊复查时行心电图或24小时动态心电图检查并记录结果；有疑似房颤症状时，指导其门诊随诊。参照《心房颤动：目前的认识和治疗的建议-2018》[6]，消融治疗成功的定义为：射频导管消融术3个月后，不使用抗心律失常药而无房颤、心房扑动或房性心动过速发作。早期复发的定义为：术后3个月定义为“空白期”，在此期间发生持续时间>30 s的房颤、心房扑动或房性心动过速均称为早期复发。

1.3 统计学方法

原始数据采用R软件(R 3.4.3)进行统计分析。计量资料采用均数±标准差表示，计数资料采用例(%)表示。组间比较采用独立样本t检验及Pearson卡方检验，“glmnet”程序包用于最小绝对收缩和选择算子(LASSO)回归分析，“rms”程序包用于二元逻辑回归分析，构建列线图模型和绘制校准曲线，“Hmisc”程序包用于计算列线图模型的Harrell’s C-index，“pROC”程序包用于绘制受试者操作特征曲线(ROC曲线)，“rmda”程序包用于绘制临床决策分析曲线(DCA曲线)。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 PAF患者早期复发的单因素分析结果

研究结果表明，早期复发者占比26.32%(70例)，早期未复发者占比73.68%(196例)。组间比较显示，年龄、NT-proBNP、hs-CRP、血肌酐、LAD、CHA2DS2-VASc评分、BMI、病程、心电图f波类型、合并高血压、合并冠心病以及是否服用ACEI/ARB药物在两组间的分布差异有统计学意义(均P<0.05，见表1)。

表1 PAF患者早期复发的单因素分析结果

2.2 PAF患者早期复发风险因素的LASSO回归结果

因单因素分析初步筛选的风险指标较多，故采用LASSO回归对单因素分析筛选的变量进一步降维与筛选，通过10折交叉验证中获得最小Lambda. 1se值，以最小Lambda. 1se值所对应的LASSO回归模型作为最优模型，统计此时对应的非零回归系数的变量个数。绘制出PAF患者术后早期复发风险因素的系数惩罚图(图1)。

图1 PAF患者术后早期复发风险因素的系数惩罚图

2.3 PAF患者早期复发风险因素的逻辑回归分析结果

因赤池信息量准则(Akaike information criterion，AIC)可筛选出最好的解释数据但包含最少参数的回归模型，具有较好的临床实用价值。将LASSO回归筛选的年龄、病程、心电图f波类型、合并高血压、NT-proBNP、hs-CRP、血肌酐和LAD这8个变量采用基于最小AIC的逐步回归法构建多因素逻辑回归模型。多因素回归结果表明，最终回归模型的AIC为119.56，LAD、心电图f波类型(细f波)、病程、hs-CRP水平、年龄和NT-proBNP水平是PAF患者术后早期复发的独立影响因素(均P<0.05，见表2)。

表2 PAF患者早期复发的多因素回归分析结果

2.4 PAF患者早期复发风险因素的列线图模型的构建

依据多因素回归分析结果，绘制出预测PAF患者术后早期复发风险的列线图模型(图2)。

图2 预测PAF患者术后早期复发风险的列线图模型

2.5 PAF患者早期复发风险因素的列线图模型的临床适用性分析

绘制出列线图模型的DCA曲线(图3)。由DCA曲线可知，当列线图模型预测概率的阈值>0.02时，PAF患者的临床净获益水平最高。

图3 列线图模型的DCA曲线

2.6 列线图模型的区分度和校准度分析

采用R语言(R 3.4.3)中的“Hmisc”程序包计算出列线图的Harrell’s C-index为0.895(95%CI0.851～0.938)，采用Bootstrap自助抽样法重抽样500次对列线图模型进行内部验证，绘制出列线图模型内部验证后的ROC曲线和校准曲线(图4)。列线图内部验证后的ROC曲线下面积(AUC)为0.898(95%CI0.849～0.934)，灵敏度为84.96%，特异度为87.24%。Harrell’s C-index与内部验证后的AUC值均提示列线图模型具有较好的区分度和判别能力，校准曲线提示列线图的预测值与现况值有较好的一致性。

图4 列线图模型的ROC曲线及校准曲线分析

3 讨论

射频导管消融作为PAF的一线治疗策略，具有一定的局限性，即术后早期复发率较高[5-6]。目前各种PAF患者术后早期复发风险的临床研究仍存在不足，要么未能有效整合筛选出的预测指标，或未能对筛选出的预测因素进行验证。本研究在此基础上，严格按照预测模型的构建思路[7]，构建了个性化的早期复发预测模型并进行了有效验证。列线图模型中的指标均来源于临床资料，简便易得，能协助临床医生快速地筛选出高复发风险人群，便于制定干预方案。

本研究通过多因素回归分析发现，LAD增大和病程较长均是PAF患者术后早期复发的独立风险因素，与郭冠军等[5]的研究结果一致。分析原因为，电重构、代谢重构和结构重构等心房重构是房颤发生和维持的重要基础[8]，而左心房大小已被国内外多项研究证实为预测房颤复发的强有力因素[9-11]，房颤造成心房增大，心房肌纤维化和重构，增大和重构的心房本身又可促使房颤的发生。且随着房颤病程的延长，左心房重构加重，使PAF逐渐进展为持续性房颤[12]。

hs-CRP与NT-proBNP水平经本次研究证实为PAF患者术后早期复发的独立风险因素，与孙晓臣[13]和Carballo等[14]的研究结论一致。分析原因为，血浆hs-CRP高水平与房颤发生的风险增高相关[15]，因血浆hs-CRP是体内反映炎症程度较为敏感的炎性因子，炎症触发心房肌易导致房颤的发生和复发。研究[16]表明，NT-proBNP与房颤的发生、转复及转复后窦性心律的维持密切相关。房颤时心房节律和压力的改变促进心房肌细胞分泌释放NT-proBNP[17]，故NT-proBNP水平的升高可用于预测房颤的发生。其水平越高，发生房颤的可能性越大，这与Patton等[18]研究的结果一致。

本次研究还发现，年龄与心电图细f波增加是PAF术后早期复发的独立风险因素，与任訾娟等[19]的研究结果一致。分析原因为，随着年龄增大，左心房电解剖特性发生改变，出现电压下降，传导减慢，易于房颤的发生及维持[20]。当左心房发生电重构和结构重构时，产生更加细小碎裂的f波。f波波形越纤细，振幅越低，则提示房颤术后复发的概率越高[21]。

在筛选岀对复发风险有预测价值的重要因素后，是否能将其应用于临床决策是关键问题。列线图模型能整合多种危险因素，将回归分析结果可视化，以直观用于个体疾病风险的预测[22]。国内外研究已证实列线图模型可用于预测食管鳞癌放化疗的预后[23]、急性缺血性脑卒中患者的短期预后[24]和肝硬化患者术后早期肝性脑病的发生风险[25]等，但尚无整合PAF患者首次射频导管消融术后早期复发风险因素并用于预测复发风险的列线图方面的研究。本次研究在回归模型分析结果的基础上，构建了国内首个预测PAF患者术后早期复发风险的列线图模型。列线图模型的AUC为0.898，校准曲线提示列线图的预测概率值与实际值之间具有较好的预测一致性，DCA曲线表明当列线图模型的预测概率≥0.02时，列线图均呈现出较好的净收益水平，提示列线图模型具有良好的预测效率和临床适用性。

本文的局限性在于：所有研究数据均来源于同一所三级甲等医院的单一回顾性研究，样本量较小，随访时间较短且未对外部人群进行验证，可能存在无法避免的偏倚性，因此该预测模型还需多中心研究进一步验证。此外，本研究纳入的预测因素有限，后续研究中应联合外部医院开展联合性研究，纳入更多的预测因素，以进一步完善预测模型。