重症患者血清PCT，sTREM-1和YKL-40水平与呼吸机相关性肺炎发生的相关性研究

王 丹，齐连振， 贾玉凤，郭 萌，代兆华

（1.邢台市第三医院检验科，河北邢台 054000；2.邢台医学高等专科学校第二附属医院重症医学科，河北邢台 054000）

呼吸机相关性肺炎( ventilator-associated pneumonia，VAP)是指入院前未发生感染，在进行机械通气后48h 后或撤机、拔除气管后48h 内出现的一种肺实质感染性炎症[1-2]。重症监护室（intensive care unit,ICU）的患者在建立了人工气道后，由于呼吸道的正常功能遭到破坏，上呼吸道防御功能下降，下呼吸道直接暴露于外界，研究[3]显示ICU患者并发VAP 的死亡风险增加1～9 倍。VAP 是致病菌感染、患者自身情况、环境等多重因素共同作用导致的结果，虽已有很多学者进行了相关研究，但目前临床对VAP 的认识仍有待进一步加强，明确影响VAP 发生的危险因素有助于临床进行评估、干预和治疗，对改善患者的预后具有积极意义。可溶性髓系细胞触发受体(soluble triggering receptor expressed on myeloid -1，sTREM-)是表达于多种免疫细胞表面的免疫球蛋白超家族成员TREM 的可溶性形式[4]，降钙素原（procalcitonin，PCT）是由甲状旁腺分泌的一种蛋白[5-6]，人软骨糖蛋白39 (human cartilage glycoprotein-39，YKL-40)是一种分泌性蛋白[7]，三者均为炎症反应的急性时相蛋白，在发生炎症反应时显著升高，可作为VAP 预后的有效预测指标。本研究拟检测血清PCT，sTREM-1和YKL-40 在VAP 患者中的表达，探究其对VAP患者预后的预测价值，并对ICU 患者发生VAP 的危险因素进行综合分析，旨在为VAP 的临床预防和治疗提供参考。

1 材料与方法

1.1 研究对象 选择2018年1月～2020年6月在邢台市第三医院ICU 使用呼吸机者240 例，依据发生VAP 与否，分为VAP 组（n=120）和非VAP组（n=120），进一步根据VAP 组患者28 天的生存情况分为生存组（84 例）和死亡组（36 例）。纳入标准：①根据《呼吸机相关性肺炎诊断、预防和治疗指南》中的符合VAP 诊断[8]；②年龄≥18 岁；③临床资料完整；④获得患者家属知情同意。排除标准：①肺结核；②恶性肿瘤；③进ICU 前已经发生呼吸道感染；④伴有免疫缺陷疾病者；⑤机械通气时间超过35 天者；⑥孕妇或哺乳期妇女；⑦气管插管48～72h 内死亡者。所有患者行机械通气时间为1～16 天，平均时间5.36±1.12 天。两组患者年龄、血清清蛋白水平、血糖水平、APACHE II 评分、胃内容物反流、是否气管切开、机械通气时间、广谱抗生素使用种类差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。其余项目如性别、原发疾病构成、体质指数、利尿剂使用时间比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。本研究已通过邢台市第三医院伦理委员会批准。

表1 两组患者一般资料比较 [n（%）]

1.2 仪器与试剂 贝克曼LH750型血细胞分析仪，日立7600 型全自动生化分析仪，PCT，sTREM-1和YKL-40 ELISA 试剂盒购于江莱生物，所有操作严格按照试剂盒说明书进行。

1.3 方法 所有患者在机械通气1，3，5 和7 天时收集外周血，3 000r/min 离心10min 取上清，采用ELISA 法检测PCT，sTREM-1 和YKL-40。比较VAP 组和非VAP 组及死亡组和存活组的PCT，sTREM-1 和YKL-40 表达情况，对差异有统计学意义的指标进行Logistic 回归分析。计算PCT，sTREM-1 和YKL-40 单项指标检测和联合检测的敏感度和特异度。

1.4 统计学分析 所有数据使用SPSS20.0 软件进行统计分析。计数资料采用百分比表示，采用两样本间样本率的卡方检验比较组间差异；计量资料采用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用成组设计资料的t检验；采用正态连续分布资料的Logistic 回归分析探究VAP 发生的危险因素；采用ROC 曲线判定各指标的预测价值。以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 VAP 组和非VAP 组血清PCT，sTREM-1 和YKL-40 水平比较 见表2。VAP 组PCT，sTREM-1和YKL-40 水平表达趋势为：1，3，5 天逐渐升高，在5 天达到峰值，在7 天下降；非VAP 组无显著波动。两组1 天 PCT，sTREM-1 和YKL-40 水平差异无统计学意义（t=0.928～1.315，均P＞0.05），3，5，7 天VAP 组三项血清学指标表达水平显著高于非VAP 组，差异均有统计学意义（均P＜0.001）。

表2 VAP 组和非VAP 组血清PCT，sTREM-1 和YKL-40 比较（±s）

表2 VAP 组和非VAP 组血清PCT，sTREM-1 和YKL-40 比较（±s）

时间项 目VAP 组(n=120)非VAP 组(n=120)tP 1 天PCT(ng/ml)0.72±0.220.69±0.250.9870.325 sTREM-1(pg/ml)72.34±24.8269.74±18.060.9280.354 YKL-40(pg/ml)22.26±4.4721.53±4.121.3150.190 3 天PCT(ng/ml)5.64±1.410.74±0.2837.3400.000 sTREM-1(pg/ml)125.89±30.2772.58±23.6515.2030.000 YKL-40(pg/ml)44.86±10.3523.17±5.4920.2800.000 5 天PCT(ng/ml)7.16±1.950.84±0.3235.0350.000 sTREM-1(pg/ml)169.48±33.8373.67±26.0724.5740.000 YKL-40(pg/ml)68.37±16.1524.56±6.0227.8450.000 7 天PCT(ng/ml)4.34±1.070.70±0.2736.1330.000 sTREM-1(pg/ml)121.39±25.4270.05±17.3918.2600.000 YKL-40(pg/ml)55.43±16.0422.88±5.6320.9750.000

2.2 多因素Logistic 回归分析 见表3。对发生VAP进行多因素Logistic回归分析，结果显示年龄≥60岁、血清清蛋白＜30g/L、血糖水平≥7.8mmol/L、机械通气时间≥5 天、APACHE II 评分≥15 分、广谱抗生素使用种类≥3 种、胃内容物反流、气管切开、血清PCT 水平升高、血清sTREM-1 水平升高和血清YKL-4 水平升高均是发生VAP 的危险因素，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。

表3 多因素Logistic 回归分析

2.3 不同预后VAP 患者血清PCT，sTREM-1 和YKL-40 水平比较 见表4。死亡组和存活组1 天的PCT，sTREM-1 和YKL-40 水平差异均无统计学意义（均P＞0.05），死亡组3，5 和7 天的PCT，sTREM-1 和YKL-40 水平显著高于存活组，差异有统计学意义（均P＜0.001）。

表4 死亡组和存活组血清PCT，sTREM-1，YKL-40 水平比较（±s）

表4 死亡组和存活组血清PCT，sTREM-1，YKL-40 水平比较（±s）

时间项目死亡组(n=36)存活组(n=84)tP 1 天PCT(ng/ml)0.74±0.250.70±0.271.1910.235 sTREM-1(pg/ml)73.65±20.3871.19±24.670.8420.401 YKL-40(pg/ml)22.89±6.9521.17±4.831.8380.067 3 天PCT(ng/ml)7.96±1.684.33±1.5217.5520.000 sTREM-1(pg/ml)145.08±23.84102.66±25.3913.3420.000 YKL-40(pg/ml)58.47±11.7636.98±7.2617.0340.000 5 天PCT(ng/ml)12.46±2.145.69±1.7326.9500.000 sTREM-1(pg/ml)224.93±36.39138.74±28.1220.5300.000 YKL-40(pg/ml)89.85±14.1255.38±7.6423.5200.000 7 天PCT(ng/ml)7.76±1.354.81±1.1218.4230.000 sTREM-1(pg/ml)167.60±29.37104.23±20.6219.3440.000 YKL-40(pg/ml)85.93±17.8442.16±11.3322.6880.000

2.4 单项与联合检测效能比较 见表5。通过ROC曲线评定3，5 和7 天患者血清PCT，sTREM-1 和YKL-40 水平对VAP 患者预后的预测价值，以三项任意两项阳性为联合检测阳性。结果发现3，5和7 天的联合检测均有较高的诊断价值（AUC：0.879～0.945），且具有较好地敏感度和特异度，其中5 天和7 天联合检测的敏感度和特异度均显著高于3 天，对VAP 预后具有更大的预测价值。

表5 单项检测和联合检测检测效能比较

3 讨论

VAP[9]是ICU 患者的常见疾病，由于ICU 患者多病情危急、并发多种基础疾病、免疫功能较弱，再加上呼吸机的介入、气管切开以及药物应用等，具备VAP 发病的高风险。由于其高发病率和高死亡率，探寻一种早期的诊断方法，对于预测VAP发生及预后具有较大的临床意义。

PCT，sTREM-1 和YKL-40 是三种与急性炎症反应密切相关的指标，在多种感染性疾病的诊断中具有广泛应用。PCT 是甲状腺分泌的一种可以反映全身炎症反应的活性蛋白，其含量升高多发生于细菌感染。sTREM-1 是TREM-1 的可溶性形式，在机体发生感染的过程中，单核细胞、中性粒细胞、巨噬细胞等多种免疫细胞表面的TREM-1 被激活，形成sTREM-1 并迅速被释放进入机体的血液和体液循环系统，迁移到感染组织，促进炎症反应[10]。YKL-40 属于几丁质酶家族，是一种由中性粒细胞、巨噬细胞、软骨细胞分泌的急性时相蛋白，能通过几丁质免疫反应发挥生物效应。除了在恶性肿瘤患者中检测到YKL-40 水平异常升高外，国外多项研究发现YKL-40 水平升高与多种肺部相关疾病均密切相关[7,11]。已有研究[12-13]证明感染性疾病中患者PCT，sTREM-1 和YKL-40 水平升高。本研究结果表明，ICU 患者在机械通气后，VAP 组的3，5 和7 天时PCT，sTREM-1 和YKL-40 水平均显著高于非VAP 组。Logistic 回归分析结果进一步表明，PCT，sTREM-1 和YKL-40 水平升高是发生VAP 的危险因素，其原因可能为PCT，sTREM-1 和YKL-40 均为急性时相蛋白，其含量升高反映了机体的感染状态。以上结果说明三项指标与VAP 的发生存在一定的关系，在VAP 的监测中存在提示价值。

研究[14]报道血清水平与感染严重程度呈正相关性，已经在全身性炎症反应综合征（SIRS）、休克、多器官功能障碍综合征（MODS）、败血症等多种感染性疾病中检测到其含量升高[15-16]。因此在上述研究的基础上，笔者进一步对不同时间PCT，sTREM-1 和YKL-40 水平对VAP 患者的预后判断价值进行了评估。结果发现死亡组3，5 和7 天PCT，sTREM-1 和YKL-40 水平显著高于存活组，与上述研究报道一致，临床可以密切监测PCT，sTREM-1 和YKL-40 的水平，来预判其预后。

sTREM-1 可以通过与其天然配体Toll 样受体(Toll like receptor，TLR)相结合介导下由肿瘤坏死因子、白细胞介素等多种促炎介质产生，还能与多种免疫细胞表面的信号转导分子DAP12 协作，引起瀑布式炎症反应[17]。sTREM-1 出现时间早，其含量变化与机体感染同步，相关研究显示可在重症肺炎、脓毒血症检测到sTREM-1 水平显著升高[18-19]。另外，研究认为，低水平的YKL-40 可以维持机体免疫平衡，但高水平的YKL-40 会导致机体炎症损伤。但单个指标的预测价值有限，因而纳入3，5 和7天PCT，sTREM-1，YKL-40 水平分别进行联合检测，结果表明联合检测对VAP 患者的预后具有较高的预测价值（AUC：0.879～0.945），其中以5 天（AUC=0.945）和7 天（AUC=0.932）联合检测的AUC，敏感度和特异度更佳，对VAP 不良预后具有极大的预测价值。

综上所述，血清PCT，sTREM-1 和YKL-40 水平升高是ICU 呼吸机通气患者发生VAP 的危险因素，临床进行动态监测可对VAP 患者的预后进行有效的预测，对VAP 患者的临床诊疗具有一定的指导意义。