一氧化碳参与不饱和烃类化合物羰基化反应的研究进展

王 鹏，刘 欢，杨 妲

（1.中国科学院上海有机化学研究所,金属有机化学国家重点实验室,上海200032；2.中国石油大学(华东)理学院化学系,青岛266580）

羰基化反应是指以不饱和烃类（烯烃、炔烃及芳香烃等）［1~4］、饱和烃类［5，6］、卤代烃［7］、类卤代烃（硼酸类化合物［8］、季铵盐类化合物［9］、芳基三氟甲磺酸酯［10］、芳基重氮四氟硼酸盐［11］、芳基磺酰氯［12］等）及杂环化合物［13，14］等为底物，与一氧化碳（或者一氧化碳的替代物）、亲核试剂（氢气、醇、胺、水、亚胺［15］、酚类化合物［16］、有机锡试剂［17］及有机硼酸类化合物［18］等）反应，合成醛、酯、酰胺、酰氯［19］及羧酸等高附加值产品的反应.经过多年的发展，羰基化反应种类得到了极大的拓展，从反应条件的优化到大规模工业化应用，羰化反应的产物在精细化学品和大宗化学品的合成中具有广泛的应用；同时羰基化反应的高附加值产品在人们的生活中也具有十分重要的用途［20］.而以不饱和烃类（烯烃、炔烃）作为底物的羰基化反应应用最为广泛（Scheme 1）［21~29］.

Scheme 1 Carbonylation of alkenes and alkynes

以烯烃作底物为例，氢羰基化反应发生的机理如下（Scheme 2）：首先是过渡金属氢化物活性物种的生成，其次经历烯烃与过渡金属氢活性物种的配位和加成过程，再次是CO的配位及插入过程，最后亲核试剂进攻，金属氢活性物种离去形成目标产物［30］.膦配体由于具有不同的电子效应及空间位阻效应而被设计合成，并应用于氢羰基化反应中，对过渡金属催化剂的性能进行调控，进而改善目标产物的收率、化学选择性以及区域选择性［20~23］.在不饱和烃类化合物氢羰基化反应发展历程中，先后发展了单齿膦配体、双齿膦配体及多齿膦配体等多种配体［25，26］.

Scheme 2 General reaction mechanism of[TM]⁃catalyzed carbonylation of olefins

近年来，绿色化学的兴起要求人们用化学的方法减少或停止对人类和环境有害的化学品的生产合成.以不饱和烃类化合物（烯烃、炔烃等）为底物的羰基化反应由于体现了绿色化学100%原子经济性而备受关注.如何实现反应的高效、高选择性得到高附加值的目标产物成为研究热点.本文综合评述了近年来各种类型的羰基化反应在发展新型催化剂体系及高效合成目标高附加值产物方面的研究成果，同时对羰基化反应的应用前景进行了展望.

1 氢甲酰化反应

在羰基化反应中，以烯烃（或炔烃）和一氧化碳（CO）为底物，氢气（H2）作为亲核试剂，过渡金属（铑、钴、钌和铱等）作为催化剂催化的反应称作氢甲酰化反应（Hydroformylation）［31，32］.氢甲酰化反应是最早（1938年）发现的羰基化反应［32］，该反应因其产物醛的多种应用性已发展成为当今化学工业中最大规模（据统计年产量超过千万吨）的均相催化反应之一.与Reimer-Tiemann反应［33］、Vielsmeier-Haack反应［34］或Duff反应［35］等合成醛类化合物的方法相比，该反应具有更加绿色高效等优点.

在氢甲酰化反应的发展过程中，催化剂活性及反应化学/区域选择性（直链/支链比例）是研究热点.近年来，化学工作者对氢甲酰化反应进行了深入研究，发展了越来越多的高效和高活性催化剂体系，为合成更多类型的高附加值产品提供了新方法，也为实现该反应的大规模工业化应用提供了理论基础［36~38］.

2016年，Shi等［39］报道了一种Pd催化烯烃的氢甲酰化反应.该催化剂体系使用醋酸钯作为催化剂前体，1，3-双（二苯基膦）丙烷（dppp）作为膦配体，用醋酸/乙酸酐（HCOOH/Ac2O）作为一氧化碳的替代物，在温和条件下合成了多种直链醛类化合物（区域选择性大于20∶1，摩尔比）.该催化剂体系催化烯烃的氢甲酰化反应具有广泛的底物适用范围，并且在操作中避免使用易燃易爆的合成气（CO/H2），安全绿色环保，为合成该类化合物提供了一条简洁高效的方法（Scheme 3）.

Scheme 3 An effective Pd⁃catalyzed regioselective hydroformylation of olefins with formic acid

2016年，Liu等［40］报道了一类基于双膦配体的功能化离子液体（L），其与铑催化剂配位后，结合传统离子液体（［PEmim］BF4）能够实现1-辛烯的两相氢甲酰化反应，催化循环9次都没有催化剂的流失.研究发现，该功能化离子液体L不仅表现出π-受电子特性，并且在反应过程中结合离子液体表现出协同效应.通过原位红外光谱检测到了Rh-H活性物种（ν=2045 cm-1）的存在，进一步明确了氢甲酰化反应的机理（Scheme 4）.

Scheme 4 Diphosphine⁃functionalized ionic liquid in RTIL for efficient and recyclable biphasic hydroformylation of 1⁃octene

2017年，Ding等［41］报道了一类以二氧化碳（CO2）作为CO替代品参与烯烃的氢甲酰化反应.该工作以廉价易得的硅氢聚合物PMHS为还原剂，在较温和的条件下将CO2还原成CO，CO进一步参与铑催化简单烯烃的氢甲酰化反应，醛类化合物的收率、化学选择性及区域选择性优异（Scheme 5）.

Scheme 5 Rhodium complex catalyzed hydroformylation of olefins with CO2 and hydrosilane

2018年，Nozaki等［42］报道了一类“Rh/N⁃Triphos”催化剂催化非活化烯烃的氢甲酰化反应，能够高选择性地生成支链醛.通过高压原位核磁技术（High-pressurein situNMR）观测到了Rh-H活性物种，并通过同位素标记手段研究了反应机理.该反应体系中，催化剂前体为Rh（acac）（CO）2，膦配体为以氮原子为中心的双膦/三膦配体，改变氢气的压力对产物的B/L值没有影响，但是改变一氧化碳的压力会显著影响支链产物的选择性；支链产物和直链产物的摩尔比最高可达5.91（1-己烯为底物，CO/H2压力为1.0 MPa/1.0 MPa，反应温度为50℃，反应时间为3.5 h）（Scheme 6）.

Scheme 6 Branched⁃selective hydroformylation of nonactivated olefins

2018年，Chikkali等［43］报道了温和条件下铁催化烯烃的氢甲酰化反应（CO/H2压力为1.0~3.0 MPa，反应温度低于100℃）.该工作利用铁催化剂［HFe（CO）4］−［Ph3PNPPh3］+，在三苯基膦的调控下能够很好地实现多种类型烯烃的氢甲酰化反应.当在反应体系中引入1%（摩尔分数）的醋酸时，能够促进反应时间缩短至16~24 h.通过实验和密度泛函理论（DFT）计算方法研究发现，［H2Fe（CO）2（PPh3）2］为催化活性物种（Scheme 7）.

2018年，Zhang等［44］报道了硅导向铑催化区域选择性及对映选择性氢甲酰化反应.由于1，2-二取代烯烃的不对称氢甲酰化反应产物的区域选择性调控是该领域的研究难点之一，并且目前仅有的几例利用杂原子取代基的诱导效应调控该反应区域选择性的报道均是选择性地生成醛基在杂原子α位的产物；而该类底物选择性生成β-位产物的反应还未见报道.针对该问题，该课题组通过在烯烃底物中引入大位阻的硅基团，从而对该类底物的不对称氢甲酰化的区域选择性进行调控，高对映选择性地生成β-硅基手性醛［收率高达98%，对映选择性（e.e.，%）值高达97，β/α区域选择性高达99∶1］（Scheme 8）.

Scheme 7 Iron catalyzed hydroformylation of alkenes under mild conditions

Scheme 8 Silicon⁃oriented regio⁃and enantioselective rhodium⁃catalyzed hydroformylation

2019年，Jin等［45］将膦配体与离子液体（ILs）结合，形成高效两相催化剂体系，运用铑催化剂实现了1-辛烯的氢甲酰化反应（Scheme 9）.该反应体系中，聚醚胍离子液体（PolyGILs）与三苯基膦三间磺酸钠盐（TPPTS）发生离子交换反应，形成一类室温功能化的聚醚胍离子液体（RTP-PolyGILs），该离子液体能够很好地调控铑催化1-辛烯氢甲酰化的催化性能.研究发现，这类两相催化体系的催化剂高效且寿命长，可以避免在反应体系中使用大量溶剂，具有绿色高效的优点.

Scheme 9 Efficient hydroformylation of 1⁃octene catalyzed by Rh⁃RTP⁃PolyGILs

2019年，Xiao等［46］报道了一类将超分子聚合物负载到金属铑上的新型催化剂，该催化剂体系能够高效催化烯烃的氢甲酰化反应.该工作通过修饰多相催化剂反应中心外围环境，从而调控其催化性能.具体为利用阳离子模板和阴离子配体自组装形成超分子离子对，然后经过自由基聚合得到超分子聚合物催化剂（该聚合物具有多孔结构，且外层为亲水骨架，内层为疏水配体），可以很好地催化烯烃的氢甲酰化反应，产物醛具有良好的化学选择性和区域选择性（Scheme 10）.

Scheme 10 Bio⁃inspired creation of heterogeneous reaction vessels via polymerization of supramolecular ion pair

2020年，Zhang等［47］报道了一类新型的Rh1/CeO2SAC催化剂用于催化苯乙烯的氢甲酰化反应.该反应以CO和水为初始原料，通过水煤气转化原位生成氢气参与反应；产物醛的直链/支链比可达3；而在不加膦配体的条件下，该反应产物醛的直链/支链比小于或者等于1.该课题组通过一系列对照实验，推测水煤气转化过程中产生的氢气破坏了反应中间体的稳定结构，抑制了生成2-苯基丙醛的反应机制，从而提高了直链/支链比.另一方面，与铑单原子催化剂相比，CeO2负载的铑纳米催化剂比均相铑催化剂催化水煤气转化反应的效率高（Scheme 11）.

Scheme 11 Styrene hydroformylation with in⁃situ hydrogen

2020年，Stanley等［48］报道了一类结构新颖的阳离子二价钴双膦配合物｛［HCo（CO）n（P2）］+｝，可以作为催化剂催化烯烃的氢甲酰化反应.该催化剂不同于传统中性的一价钴催化剂，可以在较低压力下催化氢甲酰化反应，表现出更高的活性（接近铑催化剂）.这种新型的带正电的钴催化剂具有以下优势：首先，与工业化应用的铑催化剂相比，该钴催化剂成本低且反应活性高、反应速率快；其次，与之前报道的钴催化剂相比，该钴催化剂不需要很高的温度及压力；再次，该钴催化剂本身稳定性好，反应体系中避免使用大量的膦配体；该催化剂的底物普适性良好（能够催化1，1-二取代的烯烃或者内烯烃），化学选择性良好，副反应少（Scheme 12）.

Scheme 12 Highly active cationic cobalt(II)hydroformylation catalysts

由此可见，氢甲酰化反应的催化剂效率及产物的区域选择性随着研究的进展逐步提高，并且各种新型的催化剂层出不穷，但由于铑催化剂的成本高、催化剂储量低及膦配体的用量过大，未来科研工作者会将研究重点转向廉价金属或者非均相催化，旨在遵从“原子经济性”的原则下，更加绿色环保地实现该反应，并且提高产物的化学/区域选择性.

2 氢酯化反应

在羰基化反应中，以烯烃（端烯［49，50］、联烯［51］、内烯烃［52］、烯胺［53］、烯烃聚合物［54］、烯丙基磷酸酯［55］等）、炔烃［56］、卤代烃［57~59］等和一氧化碳（或一氧化碳替代物如甲酸［56］、甲酸酯［60］、二氧化碳［61］及氯仿［62］等）为底物，各类醇（或者硫醇［63~66］、酚类化合物［67］）为亲核试剂，在过渡金属催化剂的催化下一步法直接构建酯类化合物的反应称为氢酯化反应（Alkoxycarbonylation/Hydroestrification）.氢酯化反应由于具有广泛的底物普适性、反应活性高、产物稳定且容易保存等优点而被广泛关注.特别是1，3-二烯烃类化合物的氢酯化反应可以为大宗化学品（增塑剂以及聚酰胺尼龙等）的工业化生产提供高效的方法.

2013年，Woo等［68］报道了以烯烃为底物的氢酯化反应.催化剂前体为Pd（OAc）2，其通过与N，N-二甲基苯丙吡唑酮碘盐反应，能够形成N-杂环卡宾钯配合物作为活性催化剂.以1-己烯为底物时，酯的收率高于90%.反应条件：催化剂用量为1%（摩尔分数），一氧化碳压力为6.895 MPa，乙醇作为底物同时作为溶剂，反应温度110°C，反应时间24 h（Scheme 13）.

Scheme 13 Alkoxycarbonylation of 1⁃hexene

Scheme 14 Alkoxycarbonylation of allenes

2015年，Beller等［69］报道了钯催化联烯的氢酯化反应（Scheme 14）.与烯烃和炔烃相比，联烯的羰基化反应更复杂，由于2个碳碳双键具有3个潜在的反应位点，而底物插入Pd-H活性物种时会形成4种不同的区域异构体.该工作合成了其中2种异构体，且可通过膦配体调控产物区域选择性.当以Pd（OAc）2作为催化剂，Xantphos为膦配体，对甲苯磺酰胺一水合物（PTSA·H2O）为助剂时，反应选择性生成β，γ-不饱和酯；当以吡啶基二苯基膦（PPh2Py）作为膦配体，三氟乙酸（TFA）为助剂时，反应选择性生成α，β-不饱和酯.通过氘代实验研究反应机理可以看出，Pd-H活性物种的配位与插入受到底物C2—C3双键的空间位阻效应影响.当4，5-双（二苯基膦）-9，9-二甲基氧杂蒽（Xantphos）为膦配体时，有利于形成π-烯丙基-Pd活性中间体，从而有利于生成β，γ-不饱和酯；当PPh2Py为膦配体时，σ-烯丙基-Pd活性中间体的形成则有利于生成α，β-不饱和酯.

2016年，Fleischer等［70］报道了温和条件下钯催化苯乙烯同系物的氢酯化反应，亲核试剂为硫醇.该反应通过双齿膦配体对催化剂的调控，能够高选择性生成支链产物，具有很好的底物普适性（不同的苯乙烯同系物及不同类型的硫醇）.另一方面，该反应体系对于含有多个双键的底物，能够选择性使底物分子末端的双键发生反应，而分子内部的双键不发生反应（Scheme 15）.

Scheme 15 Thiocarbonylation of vinyl arenes

2016年，Beller等［71］合成了一种新型的叔丁基吡啶基双膦配体（pytbpx），并将其应用于钯催化内烯烃（四取代、三取代或1，1-二取代烯烃）的氢酯化反应（Scheme 16）.该催化剂体系拓宽了底物烯烃的范围，并大幅度提高了钯催化氢酯化反应的活性.乙烯的氢酯化反应具有十分优异的效果［高反应活性：反应开始的18 h内转化数（TON）＞1425000；初始18 h的转化频率（TOF）为44000 h−1］，为其大规模工业化应用提供了有效合成方法.

Scheme 16 Palladium⁃catalysed methoxycarbonylation of tetramethylethylene

2018年，Repke等［72］报道了1-十二碳烯在两相反应体系中的氢酯化反应，并将此反应从实验室规模放大至小车间生产规模（放大因子为19）.在实验室最优反应条件下［Pd（OAc）20.16 mmol，n（Pd）∶n（SX）∶n（MSA）为1∶4∶40，CO压力为0.5 MPa，反应时间20 h，极性相为甲醇和水，非极性相为1-十二碳烯和辛烷］，非极性相的产物酯选择性产物高达97%，而催化剂体系被固载于极性相中；当放大至小型车间生产规模时，能够连续操作超过100 h，酯的产率为83.5%（Scheme 17）.

Scheme 17 Methoxycarbonylation of 1⁃dodecene in a two⁃phase system catalyzed by Palladium

2018年，Liu等［73］报道了Pd催化末端炔烃的串联双氢酯化反应（Scheme 18）.在该工作中，膦配体L1作为双功能膦配体，其叔膦基团与过渡金属配位发挥过渡金属催化剂的功能，而磺酸根（—SO3H）发挥协同催化的功能，辅助钯催化剂完成第二步的羰化反应.基于L1的钯催化剂不单是Xantphos与MeSO3H的物理加和.通过原位红外光谱跟踪了反应过程中Pd-H物种的生成；通过DFT计算的方法对反应机理进行了验证；该催化体系在离子液体（［Bmim］NTf2）中能循环使用3次而没有催化剂的流失或失活现象.

Scheme 18 Pd⁃catalyst for tandem bis⁃alkoxycarbonylation of terminal alkynes

2019年，Beller等［74］报道了一类吡啶取代的双齿膦配体（HeMaRaphos）调控钯催化1，3-丁二烯的双氢酯化反应，采用一步法合成己二酸二酯类产物.目标产物的选择性高达97%，收率高达95%，TON值＞60000；且能够实现200 g规模的合成.该催化剂体系具有良好的底物普适性，对于其它一系列1，2-二烯和1，3-二烯合成二酯化合物和三酯化合物也具有良好的普适性（Scheme 19）.

Scheme 19 Direct synthesis of adipic acid esters via palladium⁃catalyzed carbonylation of 1,3⁃dienes

3 氢酰胺化反应

在羰基化反应中，以烯烃［75］、炔烃［76~78］、卤代烃［79］等和一氧化碳为底物，胺类化合物（脂肪胺［80］、芳香胺［81］、酰胺［82，83］及无机铵盐［84］等）作为亲核试剂，在过渡金属催化剂的催化下一步法直接构建酰胺的反应称为氢酰胺化反应（Aminocarbonylation）.酰胺类化合物在合成化学中具有十分重要的应用，如伯酰胺能够进一步反应合成医药中间体，同时还可以进一步构建新的官能团或者骨架结构（脱水形成氰基、构建噁唑类杂环及形成氨基酸衍生物）［85，86］.

2006年，Yu等［87］报道了dppp调控Pd（OAc）2催化端炔的氢酰胺化反应.该反应选择离子液体［Bmim］［Nf2N］替代传统的苯作为溶剂，在不额外引入酸助剂的条件下，实现了反应过程绿色化，同时一氧化碳的压力降低至安全范围（1.379 MPa）.但该反应目标产物的收率较低（Scheme 20）.

Scheme 20 Palladium⁃catalyzed aminocarbonylation of alkynes in the ionic liquid[Bmim][Tf2N]

2011年，Beller等［88］报道了Fe3（CO）12催化炔烃的氢酰胺化反应，胺源为一级/二级胺类化合物.该催化反应体系选择价格低廉且环境友好的铁络合物作为催化剂，高区域选择性地得到丙烯酰胺/肉桂酰胺类化合物（Scheme 21）.

Scheme 21 Iron⁃catalyzed aminocarbonylation of alkynes

2013年，Beller等［89］以Pd（acac）2作为催化剂前体，苯胺作为胺源，通过吡咯类膦配体L2调控催化剂催化烯烃的氢酰胺化反应（Scheme 22），产物酰胺收率均大于70%.该反应选择硝基苯类化合物作为底物时，向反应体系中引入氢气（H2），硝基苯能够在过渡金属催化下，被氢气还原为苯胺，并且进一步参与酰胺化反应.

Scheme 22 Palladium⁃catalyzed aminocarbonylation of olefins with aniline

2015年，Beller等［90］报道了以RhCl3·3H2O为催化剂，1-辛烯作为底物，脂肪族二级胺或三级胺作为胺源的氢酰胺化反应［n（催化剂）/n（底物）=1/100，CO压力为5.0 MPa，温度100℃，反应时间20 h］.反应机理研究结果表明，铑催化剂首先与CO和胺在加热条件下形成Rh-H活性物种，此活性物种发挥了双功能性，不但促进一氧化碳的插入，而且能够活化底物胺的N—H键（Scheme 23）.

Scheme 23 Rh(I)⁃Catalyzed hydroamidation of olefins with aliphatic amines

2017年，Huang等［91］以氯化铵作为胺源，实现了催化烯烃的氢酰胺化反应以构建伯酰胺（Scheme 24）.通过对催化剂体系的调控，该反应能够高选择性地生成直/支链酰胺.反应机理研究结果表明，该反应起始步骤为氯化铵与钯催化剂反应生成钯氢活性物种，同时释放出氨气作为亲核试剂参与反应.

Scheme 24 Hydroaminocarbonylation of alkenes to primary amides with NH4Cl

4 氢羧化反应

在羰基化反应中，以烯烃和一氧化碳作为底物，水（H2O）作为亲核试剂，在过渡金属催化剂作用下，生成羧酸的反应称为氢羧化反应（Hydrocarboxylation）.通过该反应产生的有机羧酸类化合物（直链缩酸和支链羧酸）可以广泛应用于材料、食品工业或医药中间体等的生产中.如支链的羧酸类化合物2-芳基丙酸是合成一种非甾体类药物的重要中间产物［92］.当该反应底物为二取代烯烃或三级醇，且反应体系中存在强酸时，则发生Koch-Haaf carboxylation（或Koch reaction），生成三级羧酸.1955年Koch首次报道该反应［93］，但需要在高温（＞100℃）、高压（50~5000 kPa）下进行（Scheme 25）.

Scheme 25 Koch⁃Haaf carboxylation

1983年，Smith等［94］报道了二氯化钯催化烯烃的氢羧化反应，当CO压力为1个标准大气压（0.1 MPa），室温条件下就能高区域选择性地实现产物羧酸的合成（Scheme 26）.

Scheme 26 Palladium catalyzed hydrocarboxylation of alkenes under mild conditions

2001年，Chen等［96］报道了以1，4-二氧六环作为溶剂，钯（PdCl2）催化末端炔烃的双羰化反应合成顺丁烯二酸酐.研究发现，反应中引入氧化剂（CuCl2）会提高反应的产率（84%~98%），并且使反应在温和条件下进行；而引入KCl或LiCl时，会抑制反应的发生（Scheme 27）.

Scheme 27 Synthesis of phenylmaleic anhydride by palladium⁃catalyzed dicarbonylation of phenylacetylene

2018年，Li等［96］报道了钯催化烯烃的氢羧化反应.在反应体系中引入廉价的三价铁盐，能够很好地调控产物的区域选择性：当铁助剂为FeCl3时，能够高区域选择性地生成支链产物（87%~96%）；而铁助剂为Fe（OTf）3时，能够高区域选择性地生成直链产物（45%~94%）.当底物换为芳基醇时，羧酸产物的选择性同样高达75%~91%.通过对反应机理的研究发现，Fe3+能够促进Pd-H活性物种的生成，同时抑制Pd-black的生成（Scheme 28）.

Scheme 28 Palladium⁃catalyzed hydroxycarbonylation of olefins in the presence of Iron(III)salts

5 氢羰基化反应的产品在工业化生产中的应用

烯烃的氢羰基化反应在农用化学品、药物制造过程、香水香料生产和大宗化学品的合成等方面具有广泛的应用.这是因为氢羰基化反应可以替代和改善已经报道的繁杂合成途径，更加高效绿色地合成目标化合物［92，97~129］.如将氢甲酰化反应应用于农药氰戊菊酯（Fenvalenrate）、2-（2，4-二氯苯氧）丙醛（2，4-DCPPA）或呋虫胺（Dinotefuran）的合成中，即可优化合成路线，简洁高效地得到目标产物（Scheme 27）［97~102］.

氰戊菊酯是一种合成拟除虫菊酯杀虫剂（4种不同杀虫活性光学异构体的混合物），以2-甲基-1-对氯苯基丙烯作为底物，利用经典的Rh-PPh3催化剂，发生氢甲酰化反应得到相应的醛，该醛进一步氧化得到相应的酸，就得到该农药合成的重要中间体［96，97］.2-（2，4-二氯苯氧）丙醛作为常见的除草剂，也可以通过烯烃羰基化的方法合成：以芳基乙烯基醚作为底物，通过氢甲酰化反应制备相应的醛，再通过一系列转化即可得到目标产品［99］.利用2，5-二氢呋喃作为底物合成杀虫剂呋虫胺，经过氢甲酰化反应生成3-醛基四氢呋喃，再经过后续转化得到目标产品［100~102］（Scheme 29）.

Scheme 29 The structures and synthetic route of different pesticides

烯烃的氢羰基化反应在药物制造过程中的应用也十分广泛，但通常只是优化合成路线中的某一步骤，从而缩短整体反应路径，更高收率和选择性地获得目标药物分子.如维生素A（Vatamin A acetate）的生产过程中可以利用烯烃的氢甲酰化反应优化合成步骤［103，104］：1，4-二乙酰氧基-2-丁烯（或3，4-双乙酸基-1-丁烯）发生铑催化的氢甲酰化反应合成醛类中间产物，经过进一步的转化即可得到目标产物（Scheme 30）.

在合成用于治疗胰腺癌的药物GMP SM的过程中，若将原来的路线引入烯烃氢甲酰化反应进行优化，可以通过廉价易得的甲基丙烯酸甲酯发生氢甲酰化反应，生成2，2-二甲基-3-氧代丙酸甲酯，其作为合成目标药物分子的中间产物，可以使生产步骤得到简化［107~109］（Scheme 31）.

Scheme 30 Synthetic route of vitamin A acetate

Scheme 31 Synthetic route of GMP SM

烯烃的氢羰基化反应在大宗化学品的合成及多相催化领域中的应用十分广泛［128，129］.如丙醛是一种非常重要的化工原料，可以用于生产丙醇、三羟甲基乙烷及丙酸等化工中间体，而这些产品在香料、油漆、医药、塑料及橡胶等行业具有广泛的用途［100］.2012年，Ding等［109~112］在分子水平上设计并合成出乙烯基官能团化的含磷原子（P）或氮原子（N）的有机配体单体，制备出具有多重配位结构和高稳定性的单原子催化剂，并在无溶剂条件下，利用该催化剂实现了乙烯氢甲酰化及其氢化串联反应生产丙醛或正丙醇的工业化应用（Scheme 32）.解决了多年来均相催化多相化过程中一直存在的难题，如催化剂与产物分离困难、贵金属和配体在反应过程中容易流失、大量溶剂的使用、大量低品位反应热无法有效利用等［113~116］.

Scheme 32 Production of propanal or n⁃propanol by hydroformylation and hydrogenation of ethylene

己二酸二酯类化合物广泛应用于增塑剂、香水、润滑剂、溶剂、活性药物成分及重要的聚酰胺（尼龙）的生产中，其传统的合成路线是由环己醇和环己酮混合物在过量硝酸存在的条件下发生氧化反应，然后再与相应醇发生酯化反应［117，118］.该方法会产生有毒的一氧化二氮气体，对环境不友好.近几十年来，许多化工公司均研究如何通过简单易得的1，3-丁二烯作为底物，发生双氢酯化反应合成己二酸二酯类化合物［119~122］.但由于产物区域选择性难以调控及异构化副反应的干扰，导致此过程没有高效的催化剂体系.

2021年，Beller等［123］在前期工作［74］的基础上，选择简单易得的双齿膦配体（dtbpx）调控钯催化1，3-丁二烯发生双氢酯化反应，以一步法高效合成了己二酸二酯类高附加值化学品（Scheme 33）.该催化剂体系具有良好的底物普适性，不同的醇类化合物作为溶剂能够高化学/区域选择性获得目标产物.

Scheme 33 Efficient palladium⁃catalyzed carbonylation of 1,3⁃dienes

烯烃的氢羧基化反应同样可以为大宗化学品的合成提供有效策略.如己二酸是化工生产中的重要中间产品，可以用作尼龙66生产的重要原料，也可以作为聚氨酯生产的原料［124~126］.因此，己二酸的高效高选择性合成十分有意义.2017年，Martin等［127］报道了以二氧化碳作为羰源，在温和条件下（温度为50℃，CO2压力为0.1 MPa），镍催化1，3-丁二烯的双氢羧基化反应制备己二酸.该反应能够以高化学/区域选择性合成目标产物（收率为61%，区域选择性为97%），具有潜在的工业化应用前景（Scheme 34）.

Scheme 34 Ni⁃catalyzed site⁃selective dicarboxylation of 1,3⁃dienes with CO2

6 总结与展望

羰基化反应的产品在精细化学品和大宗化学品的合成中具有广泛的应用，在日常生活中也具有重要的应用.本文综合评述了近年来各种类型的羰基化反应（包括氢甲酰化反应、氢酯化反应、氢酰胺化反应及氢羧化反应）的研究进展.特别是丁奎岭、夏春谷、黄汉民、雷爱文、史一安、Alper Howard和Matthias Beller等课题组在已有工作的基础上发展和建立的一系列新型高效的催化剂体系，拓宽了羰基化反应的类型，提高了催化剂的效率，很好地改善了羰基化反应化学选择性和区域选择性难以调控的难题.

通过对不饱和烃类化合物氢羰基化反应进行综合评述可以看出，该类反应在精细化学品、大宗化学品的合成中发挥重要的作用：（1）合成路线简单，可一步合成所需要的目标产物；（2）目标产物的收率高，一般可达90%以上，这是通过多步合成的方法无法实现的；（3）氢羰基化反应的原料丰富廉价，如许多天然精油以及石油化工、煤化工产品都可作为氢羰基化反应的原料；（4）由于原料廉价而产品具有高附加值，因此经济效益可观.

正是由于这些优点，对于不饱和烃类化合物的氢羰基化反应的研究一直是热点，并且具有广泛的应用前景：氢甲酰化的产物醛类化合物可以进一步串联多种反应，合成更高附加值的产品.氢化为醇类化合物用于生产增塑剂和合成洗涤剂；发生缩醛化反应生产缩醛用于香水以及香料的生产；氢酯化反应的产物酯可用于润滑剂、溶剂、活性药物成分等的生产；氢酰胺化反应的产物酰胺可进一步发生反应构建医药中间体，同时还可以作为有机反应的中间体构建新的骨架结构等；氢羧化反应的产物羧酸可用于聚氨酯生产的原料制造泡沫塑料、油漆和黏合剂等.

虽然目前羰基化反应的研究已经取得了很大的进展，能够较好地解决现有催化剂体系催化剂成本高、催化剂活性及化学/区域择性较低、催化剂循环利用等问题.但羰基化反应目前仍然存在许多问题：如何实现廉价金属催化剂（铁、镍、铜等）在羰基化反应中的广泛且高效应用；如何在现有一氧化碳替代物（二氧化碳、羰基金属化合物、甲醛/多聚甲醛、甲酸、甲酸酯等）的基础上发展更多羰基替代物实现该反应；如何实现一些特殊烯烃底物的羰基化反应，高效高选择性地合成目标化合物（如1，3-丁二烯的高化学/区域选择性氢甲酰化制备己二醛）；如何利用一系列表征手段，对某些羰基化反应过程的机制进行探究等等一系列的问题依然是研究热点.因此，需要设计和制备能够有效调节羰基化反应中间体的配体或添加剂；或者寻找新的催化剂体系，提高现有反应体系的底物转化效率以及产物的化学/区域选择性；或者发现更多新的羰基化反应类型，实现底物多样性的高效转化；最终实现绿色、廉价、可循环的羰基化反应，高效和高选择性地制备高附加值含羰基化学品.