妊娠期高血压疾病病人血CHE、GGT、LDH与病情程度的相关性研究

王湘琼，蒋业忠，曲学青

妊娠期高血压疾病(HDCP)随病情进展可发展为子痫前期，导致孕产妇及围生儿死亡[1-2]，据不完全统计，HDCP所致孕产妇死亡占妊娠相关死亡总数的10%～16%[3]。目前尚未完全阐明HDCP病因及发病机制，研究[4-5]认为，血管内皮细胞激活及损伤是HDCP关键发病机制之一，而脂质过氧化作用与氧化应激所致血管内皮损伤可能参与HDCP发生、发展，其中γ-谷氨酰转肽酶(γ-glutamyl transpeptidase，GGT)、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)与氧化应激反应、血管内皮损伤存在一定关联性。另有学者[6]发现，母胎界面与炎症反应及细胞因子有关的炎性细胞激活可能也是HDCP病情进展的主要机制之一，而胆碱酯酶(cholinesterase，CHE)是反映肝脏合成功能的重要指标之一，可能参与机体炎症反应调控过程。然而关于血清CHE、GGT、LDH联合对HDCP病人出现不良妊娠结局的预测价值仍需进一步论证。本研究分析HDCP病人血清CHE、GGT、LDH表达变化及与病情程度的相关性。现作报道。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016-2019年我院收治的80例HDCP病人，依据疾病进展情况分为伴严重表现子痫前期组21例、不伴严重表现子痫前期组34例、单纯HDCP组25例，另选择同期68名正常妊娠孕妇为对照组。本研究均经我院医学伦理委员会批准。

纳入标准：(1)伴严重表现子痫前期组、不伴严重表现子痫前期组、HDCP组均符合《HDCP诊治指南(2020年版)》[7]和《ACOGHDCP指南》[8]中相关标准；(2)4组均于我院建立孕期档案并按时孕检，临床资料完整，且病人及家属均签署知情同意书。排除标准：(1)妊娠合并冠心病或原发性皮质醇增多合并妊娠；(2)合并病毒性肝炎、脂肪肝等其他肝脏疾病；(3)合并系统性红斑狼疮、甲状腺功能亢进、心脑血管疾病或其他慢性疾病；(4)近期有影响凝血系统药物服用史；(5)精神行为异常。

1.2 方法

1.2.1 病历资料 收集一般资料通过仔细查阅病人病历资料，设计临床研究表，调查内容：年龄、孕前体质量、孕周、产妇类型、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)。

1.2.2 检测方法 空腹采5 mL静脉血，3 000 r/min离心15 min，离心半径8 cm，分离取血清，置于-70 ℃低温保存。采用全自动生化分析仪及其配套试剂盒检测血清CHE、GGT、LDH水平，仪器及其配套试剂盒购自瑞士罗氏公司，上述操作均严格按照仪器、试剂盒说明书执行。

1.3 观察指标 (1)比较4组一般资料，包括年龄、孕前体质量、孕周、产妇类型、SBP、DBP。(2)比较4组血清CHE、GGT、LDH表达。(3)分析HDCP病人血清CHE、GGT、LDH与血压(SBP、DBP)水平的关系。(4)分析血清CHE、GGT、LDH与子痫前期发病的关系。(5)比较是否出现不良妊娠结局HDCP病人血清CHE、GGT、LDH表达。其中妊娠不良结局分为3个方面，即病人不良结局：胎盘早剥、脑出血、微血管病性溶血、中枢神经系统症状、肝肾心肺衰竭、肺水肿、严重胸腹水、死亡、治疗性引产；胎儿不良结局：胎儿生长受限、羊水过少、死胎；新生儿不良结局：新生儿窒息、死产、新生儿死亡、低出生体质量。(6)分析血清CHE、GGT、LDH单一及联合对HDCP病人出现不良妊娠结局的预测价值。

1.4 统计学方法 采用t检验、方差分析、q检验、χ2检验、logistic回归分析、Pearson相关分析和受试者工作特征曲线(ROC)分析。

2 结果

2.1 4组一般资料比较 4组年龄、孕前体质量、孕周、产妇类型差异均无统计学意义(P>0.05)，SBP与DBP水平4组间均为伴严重表现子痫前期组>不伴严重表现子痫前期组>HDCP组>对照组(P<0.05～P<0.01)(见表1)。

表1 4组一般资料比较

2.2 4组血清CHE、GGT、LDH表达比较 4组血清CHE表达为伴严重表现子痫前期组<不伴严重表现子痫前期组和HDCP组<对照组(P<0.01)；GGT与LDH表达为伴严重表现子痫前期组>不伴严重表现子痫前期组>HDCP组>对照组(P<0.05～P<0.01)(见表2)。

表2 4组血清CHE、GGT、LDH表达比较

2.3 HDCP病人血清各指标与血压水平的关系 HDCP病人血清CHE表达与SBP、DBP水平均呈负相关关系(P<0.01)，GGT、LDH表达与SBP、DBP水平均呈正相关关系(P<0.01)(见表3)。

表3 HDCP病人血清各指标与血压水平的关系(r)

2.4 血清各指标与子痫前期发病关系的logistic回归分析 在控制年龄、孕前体质量、孕周、产妇类型等基线资料后，经logistic回归分析发现，血清CHE水平与子痫前期发病呈负相关关系(P<0.01)，GGT、LDH与子痫前期发病均呈正相关关系(P<0.01)(见表4)。

表4 血清各指标与子痫前期发病关系的logistic回归分析

2.5 是否出现不良妊娠结局HDCP病人血清各指标表达 随访至分娩，无脱落病例。出现不良妊娠结局HDCP病人血清CHE表达明显低于未出现不良妊娠结局HDCP病人(P<0.01)，GGT、LDH表达均明显高于未出现不良妊娠结局HDCP病人(P<0.01)(见表5)。

表5 是否出现不良妊娠结局HDCP病人血清各指标表达比较

2.6 血清各指标预测HDCP病人出现不良妊娠结局的ROC曲线分析 血清CHE、GGT、LDH预测HDCP病人出现不良妊娠结局的最佳截断值分别≤2.83 kU/L、>32.16 U/L、>256.06 IU/L，其曲线下面积(AUC)均小于联合预测(P<0.01)(见表6、图1)。

表6 血清各指标预测HDCP病人出现不良妊娠结局的ROC曲线分析

3 讨论

全身小血管痉挛、血管内皮细胞损伤、局部缺血是HDCP主要病理生理基础[9]，但具体机制尚未完全阐明，且临床表现多样，故寻找可信赖指标，评估HDCP病人病情与预后情况是目前产科工作者研究重要课题。

LDH作为主要氧化还原酶之一，当细胞缺血缺氧时，无氧糖酵解增加，其合成与分泌加快，可能参与机体解毒、氧化还原及部分生理活动[10-11]。陈大立等[12]研究发现，血清LDH水平随HDCP疾病程度加重呈上升趋势，是子痫前期及伴严重表现子痫前期的独立危险因素，本研究结果与之相符。随HDCP病人病情持续进展，其血管壁紧张性、血管内压力出现不同程度升高，导致血管壁内皮细胞通透性增强[13]，致大量蛋白及液体渗漏至组织间隙，从而促使血液黏稠度升高，引发血液氧供失衡，最终促使血液大量合成LDH。可见LDH通过反映HDCP病人缺氧缺血水平，有望成为评估病情程度的间接指标。本研究进一步经ROC曲线分析可知，血清LDH对HDCP病人出现不良妊娠结局具有一定预测价值，与蒋利红等[14]研究结果相符，推测可能是由于血清LDH水平持续升高一定程度会加重血液黏稠度，继而急剧增高孕妇血压，从而诱导胎盘血管急性动脉粥样硬化，降低胎盘功能，引发绒毛浸润障碍，导致胎盘浅着床，加重血管内皮功能障碍及免疫平衡失调，进而诱发胎盘供血不足，增加胎儿生长受限、新生儿呼吸窘迫等不良妊娠结局发生风险。因此，早期监测HDCP病人血清LDH水平，并予以早期干预、处理对预防不良妊娠结局具有重要临床价值。

研究[15]显示，约30%子痫前期病人存在明显肝功能异常，其中以转氨酶水平异常最为常见。同时，HDCP病人体内存在氧化应激、脂质过氧化，易引发血管内皮损伤，继而诱发子痫前期[16]。而GGT是评估肝功能状态最常用指标，也是氧化应激发生的独立危险因素[17]。另有学者[18]发现，血清GGT水平与血压水平存在正相关关系，可能是DBP升高的独立影响因素。本研究经Pearson相关分析可知，HDCP病人血清GGT表达与SBP、DBP水平呈正相关关系，可能与HDCP病人存在脏器低血流灌注现象，可能激发氧化应激，增加GGT水平，从而间接影响血压调节有关。推测血清GGT水平高表达对HDCP具有一定诊断价值。同时，DACAJ等[19]认为，母体脂代谢与糖代谢异常可能是子痫前期发病基础，不仅损伤胎盘与血管系统，还加重肝脏负担，主要表现为GGT、天门冬氨酸氨基转移酶等转氨酶水平增加。本研究结果显示，血清GGT水平在伴严重表现子痫前期病人呈高表达状态，与GOULOPOULOU[20]研究相似，分析机制在于，HDCP病人病情进展可能会加重肝脏内小动脉痉挛，引发肝细胞缺血、缺氧，进而诱导细胞肿胀、细胞膜通透性升高及肝细胞微粒体内酶分泌，从而释放大量血清GGT水平，形成恶性循环。另外，本研究还发现，血清GGT水平过度表达可能会增加HDCP病人不良妊娠结局发生风险，提示血清GGT水平对HDCP病人不良妊娠结局风险具有预测能力，可为临床选择针对性干预方案提供新靶点。

CHE是胆碱能信号传递重要调控环节，其水平下降可能提高乙酰胆碱酯酶活性，加重肝组织损伤[21]。本研究结果显示，血清CHE水平随HDCP病人病情程度加重出现下降趋势，并是子痫前期发生的重要影响因素，结合应萍等[22]研究结果推测，HDCP病人伴有母胎界面炎症反应，可激活机体代偿胆碱能抗炎通路，抑制血清CHE合成，促使CHE等酶蛋白消耗、分解，从而增加血清乙酰胆碱表达水平，引发促炎与抗感染反应失衡，加快病情恶化。但胆碱能抗炎通路是否在子痫前期疾病中也起着重要抗炎作用，需大量基础与临床研究进一步论述。另外，本研究随访至分娩发现，出现不良妊娠结局HDCP病人血清CHE表达低于未出现不良妊娠结局HDCP病人，推测与血清CHE表达下降可能会抑制胆碱能抗炎通路，诱发全身炎症反应，影响胎儿正常发育有关。然而经ROC曲线分析显示，血清CHE预测HDCP病人出现不良妊娠结局的特异度较低，预测效果不甚理想，故本研究选取联合预测模式，结果表明，血清CHE、GGT、LDH联合预测HDCP病人出现不良妊娠结局AUC为0.891，大于上述血清指标单一预测，说明三者联合可作为预测HDCP病人出现不良妊娠结局的生化检测指标，为临床治疗及孕产预后评估提供参考。