生命早期饥荒暴露与成年期脑卒中关系的研究进展

陶柏妮 王存 杜葳 焦传磊 丁雄 侯丽颖 唐咏梅 李云

摘 要：“健康与疾病发育起源”假说表明，生命早期暴露于不良因素（如营养不良）会影响成年后的健康状况。近年来，一些研究对生命早期饥荒（营养不良）暴露与脑卒中之间的关系进行了探讨，但研究结论尚不一致。本文对生命早期饥荒暴露与成年期脑卒中关系的研究进展进行综述。

关键词：生命早期;饥荒;卒中

全球疾病负担（GBD）数据显示，2016年全球脑血管病患病人数为8 010万人，因脑卒中死亡人数约为550万人[1]。脑卒中发病率急剧上升，疾病负担日渐严重，如果不采取切实可行的预防措施，到2030年全球每年可能有多达1 200万人死于脑卒中，疾病负担将增加1倍[2-4]。因此，关注脑卒中危险因素，有针对性地对脑卒中进行预防控制将至关重要。“健康与疾病发育起源”（DOHaD）假说表明，在生命早期经历饥荒（营养不良）暴露，可能会增加心血管和代谢疾病的风险[5]，该假说已在高血压、糖尿病、高脂血症、肥胖等已知的脑卒中危险因素中得到了广泛验证。然而，目前关于生命早期饥荒暴露是否会增加脑卒中风险的研究结论尚不一致。本文对生命早期饥荒暴露与成年期脑卒中关系的研究进展进行综述。

1 生命早期饥荒暴露与脑卒中危险因素之间的关系

全球疾病负担研究数据表明，约90%的脑卒中风险归因于可控的危险因素，如高血压、高血糖、高脂血症、肥胖等[6]。大量流行病学研究已经证实了生命早期饥荒暴露与这些危险因素之间的关系。高血压是脑卒中最主要的危险因素之一。Stein等[7]在荷兰饥荒队列研究中发现，生命早期饥荒暴露人群成年后患高血压的危险是未暴露人群的1.44倍。在中国饥荒研究中，游玥玥等[8]发现，胎儿期饥荒暴露（OR=1.25，95%CI：1.05～1.49）和儿童早期饥荒暴露（OR=1.36，95%CI：1.10～1.68）均是高血压的危险因素，该结果表明，胎儿期和儿童早期的营养状况均会影响成年后高血压的发展。一项基于观察性研究的系统综述和Meta分析的研究结果也表明了，胎儿期和儿童期暴露于饥荒与成年后的高血压风险呈正相关，其RR（95%CI）值分别为1.30（1.07，1.57）、1.33（1.02，1.74）[9]。

糖尿病主要是由遗传和环境两个方面的因素引发的一种慢性疾病，也是已知的脑卒中危险因素。有研究发现，胰岛B细胞的发育状况受宫内环境的影响，早期营养状况决定了在成年后是否易患2型糖尿病。Van等[10]在对0～21岁暴露于1944—1945年荷兰饥荒的7 837名女性研究时发现，中度、重度饥荒暴露与成年后2型糖尿病的发病风险有关，且重度饥荒暴露的发病风险（HR=1.52）高于中度饥荒暴露的风险（HR=1.28）。基于中国居民营养与健康状况监测（CNNHS）数据，Zhang等[11]发现，胎儿期饥荒暴露组患2型糖尿病的风险较高，是对照组的1.23倍，而Wang等[12]研究发现，只有儿童期暴露于中国饥荒会增加糖尿病和高血糖的风险，胎儿期暴露人群中并未发现此关联，该研究还发现，这种关联在女性中更为明显，这与Zhang等[13]的研究结果一致。然而韩红锋[14]在对开滦研究队列中的19 347名参与者调查时发现，饥荒年出生的男性成年后患有糖尿病的风险要明显高于女性，这些差异可能是不同研究的饥荒暴露定义、研究对象不同导致的。

生命早期饥荒暴露与高脂血症的关系在一些流行病学研究中也得到了证实。Yao等[15]对中国饥荒的回顾性研究发现，生命早期暴露于饥荒的人群具有较高的总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，且宫内的营养不良暴露与成年后TC升高有关（OR=1.90，95%CI：1.05～3.43）。信雪苓[16]和王超[17]的回顧性研究也表明，生命早期暴露于中国饥荒会增加成年后患高脂血症的风险。

研究发现，生命早期是肥胖症发展的关键时期。Ravelli等[18]选取了1943年11月—1947年2月出生于阿姆斯特丹的741名参与者，探究了产前暴露于荷兰饥荒对50岁人群肥胖的影响，研究结果显示，在产前暴露于饥荒的50岁女性的体质指数（BMI）比未暴露的女性高7.4%。Liu等[19]利用中国营养与健康调查（CNHS）数据，评估了中国饥荒发生40年和50年后，饥荒暴露对腹型肥胖的长期影响，结果显示，生命早期经历中国饥荒会加剧成年后腹型肥胖的风险。Chang等[20]的研究发现，生命早期的营养不良不仅会增加腹型肥胖的风险（OR=1.362，95%CI：1.139～1.629），还会增加女性超重（OR=1.357，95%CI：1.067～1.727）和肥胖（OR=1.356，95%CI：1.001～1.836）的风险。

2 生命早期饥荒暴露与脑卒中的关系

近年来，国内外一些研究对生命早期营养状况与成年后脑卒中的关系进行了探讨。Kim等[21]利用中国健康与养老追踪调查数据 （CHARLS）对1954—1966年出生的7 276名参与者进行研究并发现，胎儿期经历饥荒与脑卒中发病风险增加有关。Du等[22]选取了中国2型糖尿病患者肿瘤发生风险的流行病学研究（REACTION）中出生于1941—1974年的234 219名观察对象进行研究，结果显示，与非暴露组相比，胎儿期、儿童期、青少年期暴露组患脑卒中的OR（95% CI）值分别为1.40 （1.11，1.78）、1.82 （1.45，2.28）、1.92 （1.42，2.58），表明了在生命早期的各个时期暴露于饥荒均会增加成年后患脑卒中的风险。基于中国慢性病前瞻性研究项目（CKB），Meng等[23]发现，只有在居住于城市或体力活动水平较低的参与者中，饥荒年出生会增加缺血性脑卒中的发病风险。然而，在一项对0～21岁之间暴露于1944—1945年荷兰饥荒的7 845名妇女的研究中，调整混杂因素后并没有观察到饥荒暴露与成年后脑卒中风险之间的关联[24]，这与金姗姗等[25]对中国饥荒和Horenblas等[26]对荷兰饥荒的研究结果一致。饥荒的持续时间、严重程度、研究样本量的不同可能导致了这些研究结果的差异。目前关于生命早期饥荒暴露与脑卒中关系的研究结论尚不一致，有待进一步研究。

3 生命早期饑荒暴露影响脑卒中发病可能的机制

生命早期暴露于饥荒可能会增加成年后发生脑卒中风险的确切机制尚不清楚，可能存在以下几个途径。第一，动物实验和人群研究发现，生命早期营养不良与血压、血糖的升高有关，而长期血压和血糖的升高会损害人体的动脉内皮细胞，使脂质沉积在血管内皮，导致脑组织的血液供应和氧气供应不足，进而引起脑卒中的发生[27-29]。第二，已有研究表明，生命早期饥荒暴露与肾小球滤过率降低以及慢性肾脏疾病的发生有关[30-31]。肾小球滤过率的降低会促进血管炎症反应，加剧动脉狭窄的程度，从而引发脑卒中[32]。第三，生命早期的营养不良可能会通过表观遗传修饰改变基因的表达和随后的表型，这种改变可能会影响远期的健康，导致成年后脑卒中发生风险增高[33]。

4 结论

全球范围内，脑卒中造成的疾病负担仍然巨大，特别是在低收入和中等收入国家。在未来几十年中，随着人口老龄化和人口增长，脑卒中导致的疾病负担可能会继续增长。目前，饥荒暴露与脑卒中危险因素之间的关系已经得到了广泛验证，然而饥荒暴露与脑卒中关系的结论尚不一致。因此，需要进一步探索二者的关系，为有针对性地预防和控制脑卒中提供科学依据。◇

参考文献

[1]GBD 2016 Neurology Collaborators.Global，regional，and national burden of neurological disorders，1990-2016：a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016[J].Lancet Neurol，2019，18（5）：459-480.

[2]Feigin VL，Krishnamurthi RV，Parmar P，et al.Update on the global burden of ischemic and hemorrhagic stroke in 1990-2013：The GBD 2013 Study[J].Neuroepidemiology，2015，45（3）：161-176.

[3]Kim AS，Cahill E，Cheng NT.Global stroke belt：geographic variation in stroke burden worldwide[J].Stroke，2015，46（12）：3564-3570.

[4]Feigin VL，Forouzanfar MH，Krishnamurthi R，et al.Global and regional burden of stroke during 1990-2010：findings from the global burden of disease study 2010[J].Lancet，2014，383（9913）：245-254.

[5]Goyal D，Limesand SW，Goyal R.Epigenetic responses and the developmental origins of health and disease[J].J Endocrinol，2019，242（1）：T105-T119.

[6]Benjamin EJ，Muntner P，Alonso A，et al.Heart disease and stroke statistics-2019 update：a report from the American Heart Association[J].Circulation，2019，139（10）：e56-e528.

[7]Stein AD，et al.Exposure to famine during gestation，size at birth，and blood pressure at age 59 y：evidence from the Dutch famine[J].Eur J Epidemiol，2006，21（10）：759-765.

[8]游玥玥，宋岩，王沫涵，等.生命早期饥荒暴露与成年期高血压患病风险的关联分析[J].中华流行病学杂志，2020，41（1）：74-78.

[9]Hidayat K，Du X，Shi BM，et al.Foetal and childhood exposure to famine and the risks of cardiometabolic conditions in adulthood：a systematic review and meta-analysis of observational studies[J].Obes Rev，2020，21（5）：e12981.

[10]Van Abeelen AF，Elias SG，Bossuyt PM，et al.Famine exposure in the young and the risk of type 2 diabetes in adulthood[J].Diabetes，2012，61（9）：2255-2260.

[11]Zhang Y，Song C，Wang M，et al.Exposure to Chinese famine in fetal life and the risk of dysglycemia in adulthood[J].Int J Environ Res Public Health，2020，17（7）：2210.

[12]Wang J，Li Y，Han X，et al.Exposure to the Chinese famine in childhood increases type 2 diabetes risk in adults[J].J Nutr，2016，146（11）：2289-2295.

[13]Zhang Y，Liu X，Wang M，et al.Risk of hyperglycemia and diabetes after early-life famine exposure：a cross-sectional survey in northeastern China[J].Int J Environ Res Public Health，2018，15（6）：1125.

[14]韓红锋.生命早期经历饥荒对成年后糖代谢异常的影响[D].河北唐山：河北联合大学，2014.

[15]Yao H，Li L.Famine exposure during the fetal period increased the risk of dyslipidemia in female adults[J].Lipids，2019，54（5）：301-309.

[16]信雪苓.生命早期饥荒暴露与血压、血脂的关系研究[D].山东青岛：青岛大学，2018.

[17]王超.生命早期营养不良暴露、慢性病发病与中老年认知功能减退相关性研究[D].北京：首都医科大学，2016.

[18]Ravelli AC，Van Der Meulen JH，Osmond C，et al.Obesity at the age of 50 y in men and women exposed to famine prenatally[J].Am J Clin Nutr，1999，70（5）：811-816.

[19]Liu D，Yu DM，Zhao LY，et al.Exposure to famine during early life and abdominal obesity in adulthood：findings from the Great Chinese Famine during 1959-1961[J].Nutrients，2019，11（4）：903.

[20]Chang X，Song P，Wang M，et al.The risks of overweight，obesity and abdominal obesity in middle age after exposure to famine in early life：evidence from the China’s 1959-1961 famine[J].J Nutr Health Aging，2018，22（10）：1198-1204.

[21]Kim S，Fleisher B，Sun JY.The long-term health effects of fetal malnutrition：evidence from the 1959-1961 China Great Leap Forward Famine[J].Health Economics，2017，26（10）：1264-1277.

[22]Du R，Zheng R，Xu Y，et al.Early-life famine exposure and risk of cardiovascular diseases in later life：findings from the Reaction Study[J].J Am Heart Assoc，2020，9（7）：e014175.

[23]Meng R，Yu C，Guo Y，et al.Early famine exposure and adult disease risk based on a 10-year prospective study of Chinese adults[J].Heart，2020，106（3）：213-220.

[24]Van Abeelen AF，Elias SG，Bossuyt PM，et al.Cardiovascular consequences of famine in the young[J].Eur Heart J，2012，33（4）：538-545.

[25]金珊珊，于波，闫世春，等.哈尔滨市人群饥荒暴露对中老年期慢性病患病风险的影响[J].中华流行病学杂志，2018，39（10）：1314-1318.

[26]Horenblas J，De Rooij SR，Roseboom TJ.The risk of stroke after prenatal exposure to famine[J].J Dev Orig Health Dis，2017，8（6）：658-664.

[27]Rotar O，Moguchaia E，Boyarinova M，et al.Seventy years after the siege of Leningrad：does early life famine still affect cardiovascular risk and aging[J].J Hypertens，2015，33（9）：1772-1779.

[28]Lumey LH，Khalangot MD，Vaiserman AM.Association between type 2 diabetes and fetal exposure to the Ukraine famine of 1932-1933：a retrospective cohort study[J].Lancet Diabetes Endocrinol，2015，3（10）：787-794.

[29]Silva FC，de Menezes RC，Chianca Jr DA.The implication of protein malnutrition on cardiovascular control systems in rats[J].Front Physiol，2015（6）：246.

[30]Huang C，Guo C，Nichols C，et al.Elevated levels of protein in urine in adulthood after exposure to the Chinese famine of 1959-1961 during gestation and the early postnatal period[J].Int J Epidemiol，2014，43（6）：1806-1814.

[31]Wang N，Ning Z，Xia F，et al.Exposure to famine in early life and chronic kidney diseases in adulthood[J].Nutr Diabetes，2018，8（1）：4.

[32]張萃萍，欧阳晓春，余小骊，等.中老年人群肾小球滤过率与急性缺血性脑卒中的关系[J].上海交通大学学报（医学版），2019，39（1）：65-68.

[33]何必子，王丹华.生命早期营养影响远期健康的表观遗传机制[J].中国新生儿科杂志，2013，28（5）：346-348.

The Association Between Famine Exposure in Early Life and Stroke in Adulthood

TAO Bo-ni，WANG Cun，DU Wei，JIAO Chuan-lei，DING Xiong，HOU Li-ying，TANG Yong-mei，LI Yun

（School of Public Health，North China University of Science and Technology，Tangshan 063210，China）

Abstract：The “Developmental Origins of Health and Disease” hypothesis suggests that the exposure to adverse factors （such as malnutrition）in the early life will affect the health in adulthood.In recent years，some studies have explored the association between famine （malnutrition）exposure in early life and stroke，but the conclusions were not consistent.This article mainly reviewed the research progress on the association between famine exposure in early life and stroke in adulthood.

Keywords：early life;famine;stroke