罗沙司他治疗糖尿病肾病贫血的疗效观察

史家安

慢性肾脏病(CKD)是全球性的公共卫生问题,在全球范围内超过50.62%的CKD 是由糖尿病引起的。近年来,我国糖尿病住院患者逐年增加,糖尿病肾病住院患者比例同样逐年增加,大约有30%～40%的糖尿病患者会发展为糖尿病肾病［1］,糖尿病肾病还会增加糖尿病患者出现其他并发症风险。肾性贫血是CKD 患者常见的并发症,贫血发生率随着肾功能损害程度加重逐渐升高,且随着CKD 病情发展程度逐渐加重［2］。血红蛋白<100 g/L 在CKD3～5 期非透析患者可达69.8%。贫血使患者感到肢体乏力,免疫力下降,导致工作劳动能力下降,生活质量降低,心脑血管疾病和死亡风险增加,对肾性贫血早期诊断和治疗非常重要。2020 年6～12 月本院肾内内分泌科应用罗沙司他对37 例糖尿病肾病贫血患者进行治疗,对其治疗效果进行分析。报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取本院2020 年6～12 月收治的37 例糖尿病肾病贫血患者,年龄38～81岁；男22例,女15例；糖尿病肾病病程3～10 年；血红蛋白<100 g/L；无呕血、黑便上消化道出血,无痔疮下消化道出血,无咯血等呼吸道出血,无肿瘤恶病质贫血,且愿意接受罗沙司他治疗的患者。

1.2 方法 所有患者均进行控制血糖、保肾排毒治疗,在此基础上加用罗沙司他(剂量70～100 mg,3 次/周)治疗,体重<60 kg 者70 mg,体重≥60 kg 者100 mg,均为3 次/周口服治疗。血红蛋白≥110 g/L 罗沙司他减量,血红蛋白≥130 g/L 停用。每周测血压,每两周测血常规、肝肾功能。总疗程为6 周。

1.3 观察指标 比较患者治疗前后红细胞、血红蛋白、红细胞压积、血压(收缩压和舒张压)变化情况,统计不良反应发生情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS13.0 统计学软件进行数据统计分析。计量资料以均数±标准差() 表示,采用t检验。P<0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后红细胞、血红蛋白、红细胞压积、血压比较 治疗后,患者红细胞、血红蛋白、红细胞压积水平均高于治疗前,收缩压和舒张压水平均低于治疗前,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 治疗前后红细胞、血红蛋白、红细胞压积、血压比较(,n=37)

表1 治疗前后红细胞、血红蛋白、红细胞压积、血压比较(,n=37)

注：与治疗前比较,aP<0.05

2.2 不良反应发生情况 1 例患者发生皮肤瘙痒,未见明显皮疹；3 例患者发生恶心、上腹部饱胀不适。

3 讨论

糖尿病肾病是指糖尿病引起的肾脏损伤,我国相关专家共识指出,糖尿病肾病的诊断主要依据患者糖尿病视网膜病变和白蛋白尿。糖尿病肾病是终末期肾病常见病因,也是继心血管并发症后糖尿病患者主要死亡原因［3］。CKD 贫血会对机体产生一系列影响,有研究显示［4］,贫血是发生心血管事件的独立危险因素。目前,中国住院患者中糖尿病肾病的比例已经超过慢性肾小球肾炎跃居为CKD 首位病因,糖尿病肾病是糖尿病常见和严重的慢性并发症之一［5］。糖尿病肾病贫血已成为其常见的并发症,有报道［6］在肾功能相同情况下,糖尿病肾病患者贫血出现的时间较其他CKD 患者早,且贫血发生率是其他CKD 患者的2～3 倍。在肾功能中度损害［肾小球滤过率(GFR)30～60 ml/(min·1.73 m2)］的糖尿病肾病患者中有33.33%的患者存在贫血；而当GFR<30 ml/(min·1.73 m2)时贫血会更为常见,几乎占到50%。目前,尚无指南对一般CKD 患者的贫血治疗和糖尿病肾病患者贫血的治疗进行区分。

肾脏皮质肾小管周围间质细胞产生的促红细胞生成素(EPO)缺乏或不足、肝脏代偿生成的促红素不够充分、铁缺乏、叶酸和维生素B12不足、失血等是肾性贫血的常见原因。红细胞寿命缩短也是肾性贫血的原因,尿毒症肾功能衰竭患者中红细胞存活期在80 d左右,而健康人的红细胞可以存活120 d。此外,铁代谢紊乱、铁调素水平增高、铁利用障碍、感染、炎症等也与肾性贫血有关［7］。

目前,对于CKD 贫血的治疗包括红细胞生成刺激剂(ESA)、补充铁剂、维生素B12和叶酸、输血等,但治疗存在一定局限性,如应用ESA 治疗需反复进行皮下给药,致使患者感到痛苦而依从性差,还可能会引起患者高血压、头晕乏力和心脑血管疾病等不良反应。铁剂治疗过程中,部分患者会出现胃肠道恶心呕吐、低血压等不良反应,甚至出现严重的过敏反应。反复输血可引起输血反应、病毒感染、急性肺损伤等风险。根据KDIGO 指南推荐,在应用ESA 之前,还需要纠正其他可能导致贫血的原因,如铁缺乏和炎症状态等。对于成人非透析的CKD 患者血红蛋白<100 g/L 情况下,根据指南推荐可以考虑使用ESA 治疗,但需要综合考虑患者血红蛋白的下降情况、之前对铁剂的不适反应及EPO 治疗相关的不良反应等。因此,在传统治疗CKD 贫血基础上应积极探索新的治疗药物及治疗方法,以减少药物不良反应,最大程度发挥治疗效果,减少输血,改善患者预后。

低氧诱导因子(HIF)是一类具有转录活性的核蛋白,通过调节体内一些代谢信号基因的转录,机体会产生广泛的生物学功能,组织的细胞更新包括细胞增殖、凋亡、迁移、分化等,在机体器官水平包括铁代谢、能量代谢、血管再生、红细胞生成、炎症和免疫调节等。当机体处于低氧状态下,HIF 通过改善机体一系列调节,产生低氧适应,保证低氧环境下的细胞代谢平衡［8］。研究显示,HIF 稳定剂对CKD 患者贫血改善作用明显,通过观察是有效和安全的［9］。与ESA不同,HIF 稳定剂可以促进肾脏肝脏产生EPO,这就减少了血浆内非生理性的EPO 增加所带来的副作用。特别是减少肾性贫血感染患者暴露在高丰度的EPO 时应用ESA治疗的相关不良反应和潜在风险。

罗沙司他作为HIF 稳定剂,是全球最早批准上市的治疗肾性贫血的新药,2018 年底批准在中国上市。我国目前批准罗沙司他的适应证为CKD 引起的贫血,包括透析及非透析患者。罗沙司他通过抑制HIF 脯氨酰羟化酶(PHD)活性,在体内抑制HIF 降解,这样能稳定表达HIF,到细胞核内发挥转录因子作用,使得肾脏和肝脏EPO 的表达增加,调控内源性EPO 生成,促进内源性EPO 产生的同时还能降低铁调素水平,上调十二指肠细胞色素B、二价金属离子转运体、转铁蛋白和其受体表达,促进肠道铁的运输、吸收利用,同时还能增加EPO 受体敏感性,调节骨髓微环境加速红系祖细胞的增殖和成熟［10］。且不受到炎症状态影响,产生综合调节作用,较外源性EPO 的单一作用而言,更具有优势［11］。可见,HIF 稳定剂罗沙司通过促进EPO合成和铁吸收、调节铁代谢及造血干细胞状态等多种途径改善贫血［12］。罗沙司他可在氧分压正常的情况下抑制PHD,提高血液HIF 浓度,从多方面发挥纠正贫血作用,且具有良好的耐受性［13］。由于罗沙司他是通过口服给药,因此其对于非透析的CKD 患者而言给药方式更加方便和易于接受,提高了患者依从性。

本组患者中个别出现皮肤瘙痒、恶心、上腹部饱胀不适,患者能够耐受。与文献报道［14］罗沙司他主要不良反应有头痛、腹泻、恶心等,且程度轻微相似。

综上所述,罗沙司他治疗糖尿病肾病贫血的疗效确切,可以在糖尿病肾病贫血患者中积极应用。但由于本组病例观察时间尚短,还缺乏大规模、长时间的临床应用资料,其远期疗效和安全性仍需要进一步关注。