妊娠期李斯特菌病的临床特点和妊娠结局影响因素分析

金霞芳 徐鹏

单核增生李斯特菌（Listeria monocytogenes,LM）是一种严重的食源性病菌，为无芽孢杆状结构，革兰染色阳性的兼性厌氧菌[1]，能在低温、酸性和高盐等多种不利环境下生存。LM在自然界中分布广泛，土壤、污水、蔬菜甚至动物饲料中均可检出[2]。尽管LM感染较少见[3]，但在国外LM是引起死亡的第3位食源性病菌。LM感染具有发病率低，入院率、病死率（20%～50%）高的特点，临床以胃肠炎、败血症及中枢神经系统感染为主[4]。值得注意的是，LM对妊娠结局的影响较为明显，可造成胎儿流产、死产、早产及新生儿李斯特菌病[1]。研究表明，妊娠期妇女感染LM的风险是全人群的10～20倍，可能与其妊娠期细胞免疫水平下调有关[5]。近年来随着食品安全管理意识和技术水平的提高，妊娠期LM感染的发病率已有所下降[6]。然而妊娠期LM感染存在无症状的特点，发病率可能被低估。由于该病对胎儿和新生儿可造成严重不良后果，因此，开展LM对妊娠期妇女及胎儿影响的研究十分必要。本研究回顾性分析嘉兴市妇幼保健院既往收治的妊娠期李斯特菌病孕妇的临床特点及妊娠结局影响因素，以期为临床上合理诊治该病提供帮助。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2015年1月至2020年5月在本院分娩并被诊断为妊娠期李斯特菌病的孕妇14例，既往无基础疾病，年龄（27.8±4.2）岁，发病孕周（27±9）周。诊断标准：孕妇出现胎膜早破、发热及其他感染症状的临床表现，并从其血液、脑脊液、胎盘、羊水、产道分泌物等临床标本中分离出LM。本研究经医院医学伦理委员会审批通过，所有患者均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 资料收集 通过本院电子病历系统回顾性收集14例孕妇的相关临床资料，以出院为观察终点。包括孕妇年龄、孕周、临床表现、治疗转归及胎儿结局等。

1.2.2 细菌培养及鉴定 将采集的羊水、宫颈分泌物接种于哥伦比亚血琼脂培养基上；全血先注入血培养瓶，随后将上述培养物放入梅里埃Bact/ALTERT3D 240全自动血培养仪中培养，待阳性报警后接种于哥伦比亚血琼脂培养基，置于5%CO2孵育箱，37℃培养24 h，对灰白色、不透明、光滑，直径1～2 mm菌落、革兰染色阳性的杆状菌进行API Listeria鉴定。仪器和设备均购自法国梅里埃公司。

1.2.3 药敏试验 采用微量肉汤稀释法检测LM耐药性，参照美国临床实验室标准化协会（CLSI）准则执行，青霉素、复方磺胺、氨苄西林、哌拉西林他唑巴坦钠、红霉素、美罗培南等粉末购自英国OXOID公司。

2 结果

2.1 妊娠期李斯特菌病孕妇围生期临床症状 14例孕妇中，10例（71.43%）出现临床症状，以发热伴上呼吸道感染等流感样症状为主9例、单纯腹胀1例，无明显症状4例。发热孕妇中，低热1例，中等发热3例，高热3例，体温不详者2例，见表1。

2.2 治疗转归及妊娠结局 14例孕妇经治疗后转归结局良好（好转6例、治愈8例）。入院后实验室检测各项炎性指标均不同程度高于正常值，其中WBC为13.45（8.83，20.10）×109/L，降钙素为 0.17（0.12，0.26）ng/ml，CRP为 58.3（31.1，109.7）mg/L。细菌培养前治疗初选药物：头孢唑肟4例，头孢西丁3例，哌拉西林他唑巴坦钠、美罗培南各2例、头孢唑林、拉氧头孢、阿奇霉素各1例。细菌培养明确病原体后调整了治疗方案。14例胎儿的胎龄为12～39周，其中孕早期（＜13周）1例，孕中期（13～27周）6例，孕晚期（28～42周）7例。孕早、中期胎儿流产/死产7例；孕晚期胎儿活产5例，流产/死产2例，见表1。

表1 14例孕妇临床资料及妊娠结局

2.3 病原学检查及药敏结果 所有标本（其中全血10例，羊水2例，生殖道分泌物2例）均培养出LM。LM对青霉素、复方磺胺、氨苄西林、哌拉西林他唑巴坦钠敏感性为100.0%（14/14），对红霉素、美罗培南敏感性为78.6%（11/14）。

2.4 妊娠结局的影响因素分析 由于样本量较少，本研究对可能影响妊娠结局的预后因素采用Fisher确切概率法，结果显示，感染LM出现临床症状的孕妇活产数与未出现临床症状的孕妇活产数比较差异有统计学意义（P＜0.01），孕早、中期活产数与孕晚期活产数比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 影响妊娠结局的预后因素（例）

3 讨论

LM是一种严重的致命性食源性病菌，所致疾病具有发病率低、病死率高的特点[2，4]。目前全球每年新发李斯特菌病约23 150例，其中死亡占23.60%，伤残调整寿命年约为172 823年。值得注意的是，每年新发的LM患者中，妊娠期孕妇就占20.7%，病死率更是高达14.9%。孕妇感染LM后可无任何症状或仅表现发热、头痛、肌肉酸痛等流感样症状，一般预后良好，但LM对胎儿和新生儿的影响却十分严重，常可发生不良的妊娠结局[5，7]。妊娠期妇女为减少与胎儿的免疫排斥反应，会相应下调免疫水平尤其是细胞免疫水平，导致其对LM更易感[8]。研究表明，妊娠期女性感染LM的风险是全人群的10～20倍[5]，是正常育龄女性的115倍[9]。尽管孕妇患病后症状轻微或无症状，且经治疗后转归良好，但常会发生不良的妊娠结局，如流产、早产、新生儿败血症、脑膜炎等[10]。

既往研究表明，感染LM出现临床症状的妊娠期女性更有可能发生流产或死产[11]。本研究14例妊娠期李斯特菌病孕妇中，有10例出现明显的临床症状，且仅1例有症状的孕妇成功活产；而无症状的4例孕妇全部活产，差异有统计学意义。这可能是由于有症状的孕妇发生感染的时间在孕早、中期（本研究有50%孕妇发病时间在28周前，且均有类流感样症状）或是因摄入的LM剂量过高有关。妊娠期LM感染的诊断难点在于缺乏早期的特异性指征，诊断仍依赖于细菌培养，尽管细菌培养特异度高但具有一定的滞后性。一般认为若能在收治患者的早期，及早抗生素治疗可获得良好的妊娠结局[5]。本研究中有9例孕产妇表现出发热、畏寒、全身肌肉酸痛等流感样症状，且炎性指标均明显高于正常值，尽管所有孕妇最终通过血液、羊水或生殖道分泌物培养出LM，但从入院到确诊一般需要3～5 d，根据药敏结果调整治疗方案可能存在一定的治疗延误，因此笔者建议在收治孕产妇后，若怀疑为LM感染，不论细菌培养是否阳性都应及时选用LM敏感的抗生素进行治疗。此外，LM发病的孕周也被认为是影响妊娠结局的重要因素[11]，由于妊娠期LM病例较少，笔者将孕早、中期合并，与孕晚期进行比较，结果显示孕早、中期发病的7例孕妇无一例活产，而孕晚期发病的孕妇有5例活产，差异有统计学意义，且随着孕周的增长，感染LM的孕妇更可能活产，可能与胎儿在孕晚期抵抗力更强、免疫系统发育完善有关。因此感染LM的孕周是评估能否活产的又一重要指征，本研究结果也与既往研究一致[11-12]。

目前LM对大多数抗生素敏感，CLSI推荐的3种首选药物为青霉素、氨苄西林和复方磺胺甲吧恶唑。国家食品安全监测中心也曾对15种抗生素的耐药性进行检测，结果显示LM平均耐药率为6.82%，对四环素的耐药最为普遍，达5.69%，对强力霉素、红霉素、环丙沙星和链霉素也具有耐药性，需要注意的是不同省份和食品中的耐药性存在差异[13-14]。此外，研究表明第三代头孢菌素对治疗LM一般无效，临床医生往往根据治疗经验使用头孢类药物导致病情延误[15]。本研究中，对14例患者初次治疗的药物中大多为头孢菌素类，治疗数日发现患者抗感染无效，且炎性指标未降低，在细菌培养阳性后才选用LM敏感抗生素，故对治疗有一定的延误。提示临床医生今后在高度怀疑LM感染时，应尽早选用敏感的抗生素。本研究LM的药敏结果显示，青霉素、复方磺胺、氨苄西林、哌拉西林他唑巴坦钠敏感性均为100.0%，红霉素、美罗培南敏感性均为78.6%。这与国内外报道结果相似[13-14]。此外，还应注意抗生素的合理使用，减少耐药性的产生。

尽管妊娠期LM病例较少见，但孕期感染LM对妊娠结局有重要影响，因此对不明原因发热、类流感样症状的孕妇，应及早使用适宜的抗生素治疗，此外本研究显示发病的孕周时间和是否出现临床症状是影响妊娠结局的重要因素，及早干预对获得良好的妊娠结局是十分必要的。