基于关联规则和熵聚类方法分析叶天士鲜植物药应用规律

陶诗怡，张兰鑫，宋清雅，李梦乾，刘迎庆，刘果

1.北京中医药大学，北京 100029；2.中国中医科学院广安门医院，北京 100053；3.中国中医科学院西苑医院，北京 100091；4.上海中医药大学附属第七人民医院，上海 200137

中药鲜药是指未经干燥等加工炮制而直接用于临床的药用动植物[1]。鲜药应用历史悠久，我国现存最早的古医籍《五十二病方》便有取薯蓣汁浸渍干燥药材后制成药浆饮服治疗牝痔的记载[2]。鲜药具备普通饮片所不及的芳香轻灵、辛香散利、凉润养阴等功效，契合温病以热、湿为主之病因及多耗气伤阴的病机特点，在温病治疗中被广泛应用[3]。叶天士生活在清代“康乾盛世”，居住于物产丰富，经济、文化发达，气候温暖湿润，鲜药资源相对丰富的江南地区，集家学与各家所长于一身，是温病学派的重要代表人物，临证喜用鲜药，相关论述和医案颇丰。本研究借助中医传承辅助平台V2.5，采用关联规则和熵聚类等方法，对古医籍所载叶天士所用鲜植物药的使用频次、配伍关系等进行挖掘，并结合其主要学术思想对数据挖掘结果进行分析，以促进鲜药的临床应用及现代开发。

1 资料与方法

1.1 数据来源

依据2015 年版《叶天士医学全书》[4]，涵括《临证指南医案》《温热论》《种福堂公选医案》《种福堂公选良方》《类证普济本事方释义》《叶氏医案存真》《叶天士医案》《叶氏医效秘传》《叶天士晚年方案真本》《眉寿堂方案选存》《未刻本叶天士医案》共11 部医籍。

1.2 纳入标准

①处方中明确含有鲜植物药或其鲜制品（如枇杷叶露、藕汁等）；②处方有完整的药物组成；③以鲜药汁/露/汤等送服具有确定组成的丸、散；④有多次就诊记录者，含鲜药的复诊处方作为新方录入；⑤对鲜药有具体描述且可提取的论述部分。

1.3 排除标准

①不同医籍中出现同一医案，仅纳入1 次；②处方药物不完整，或经查询后仍无法修正完善者；③通过查询文献与小组讨论，可确定为其他医家的医案或论述。

1.4 数据规范与数据库构建

全文阅读11 部医籍，建立Excel2013 资料提取表（含书名、章节、药物、具体论述等内容项），根据纳入、排除标准提取医案和论述，并对纳入药物进行规范化处理。依据《中华人民共和国药典》[5]、《中药大辞典》[6]、《鲜药的研究与应用》[7]及《中药学》[8]进行规范，鲜药在保留其药物名称及剂型特色的前提下适当规范，普通药物去掉所有炮制方法。如“甘蔗汁”“甘蔗浆”规范为“甘蔗汁”，“淡黄芩”规范为“黄芩”，“小川连”“川连”规范为“黄连”等。经小组讨论后，舍弃“香附汁”“沉香汁”“槟榔汁”等参考文献中未明确记载为鲜药汁并查有文献列为干药磨汁的药汁。将规范后的药物录入中医传承辅助平台V2.5，建立鲜药方剂数据库。数据规范与数据库构建均采用双人独立筛选并录入、第三人审核的形式，有分歧处由研究小组协商解决，以确保数据的完整和准确。

1.5 数据分析

采用中医传承辅助平台V2.5“数据分析-方剂分析”功能，进行鲜药频次分析、基于关联规则的方剂组方规律分析，同时得出复杂网络分析图，基于复杂系统熵聚类及无监督的熵层次分析得出核心鲜药组合及新方组合。

2 结果

2.1 单味鲜药使用频次

共录入方剂1207首，涉及鲜植物药116味（含同种药物不同剂型）。使用频次前5位的鲜药依次为生姜、生姜汁、鲜地黄、甘蔗汁、竹沥，均在50次以上。使用频次＞10的鲜药见表1。

表1 叶天士单味鲜药使用频次统计（频次＞10）

2.2 鲜药组合使用频次

根据研究数据特点并结合经验，设置支持度个数为50，通过中医传承辅助平台V2.5“组方规律-用药模式”模块，以含鲜药药物组合使用频次由高到低排序，24条鲜药组合见表2。频次≥100的含鲜药组合包括半夏-生姜汁、茯苓-生姜汁、生姜-甘草、生姜-大枣、半夏-茯苓-生姜汁、生姜-人参。

表2 叶天士鲜药组合使用频次统计（支持度个数＞50）

2.3 关联规则分析

设置置信度≥0.7，对上述药物组合进行关联规则分析，得到关联规则16条，包含生姜、生姜汁、甘蔗汁3种核心鲜药，按置信度由高到低排序，结果见表3。为更全面了解处方配伍特点，适当放宽支持度的约束，设置支持度个数≥20、置信度≥0.7，采用复杂网络分析对关联规则药物进行网络展示，见图1。

表3 叶天士应用鲜药关联规则（置信度≥0.7）

图1 叶天士应用鲜药关联规则网络（支持度个数≥20，置信度≥0.7）

2.4 熵聚类分析

2.4.1 药物间关联度分析

基于改进的互信息法进行药物间关联度分析，设置相关度5、惩罚度2，进行聚类分析，得到方剂中两药物组合14 950 条。关联系数≥0.01 的36 对鲜鲜药组合 见表4。

表4 叶天士应用鲜药关联度分析（关联系数≥0.01）

2.4.2 新方组合

根据经验及数据预读，设置相关度5、惩罚度2，对鲜药方剂进行复杂系统熵聚类及无监督的熵层次分析，凝练得到核心鲜药组合4组，进一步演化得到含鲜药新方组合4种，见图2。

图2 叶天士鲜药新方组合

3 讨论

本研究通过记载叶天士医案的11 部医籍共得到有效处方1 207首，鲜药116味（含同种药物不同剂型）。通过频次统计可知，叶天士最常用的鲜药是生姜（273 次，22.62%），其次为生姜汁（264 次，21.87%）、鲜地黄（120 次，9.94%）、甘蔗汁（72 次，5.97%）、竹沥（55 次，4.56%）、鲜莲子（36 次，2.98%）。与普通饮片相比，鲜药芳香轻灵、辛香散利、凉润养阴等特性更加突出，取汁则护胃、润燥、通络、散结、行气、活血等功效更强[9]。如生姜辛温，叶天士多用于肝、脾、胃系疾病，痰浊水饮及脾胃阳虚之证，生姜汁则偏于化痰解热、散结除积，如以外台茯苓饮合桂茯方治胡氏脾胃阳虚所致心痛怔忡[4]161，以姜汁合人参、半夏、茯苓等治葛氏肝木犯土、虚中夹滞之腹痛[4]104，以姜汁配吴茱萸、半夏、荜茇等治脾胃阳虚、升降失司之䐜胀呕恶等[4]94，皆以姜汁小匙冲服，取其温中化痰消积之意，为叶天士顾护胃阳与辛味通络思想的体现。鲜地黄甘苦寒，甘蔗甘寒，两者多用于阴虚及燥热伤津证，前者侧重于肝肾，后者侧重于肺胃，如以鲜地黄配人参、阿胶、白芍等治胡氏久病耳聋、肝肾两虚之证[4]23，以甘蔗汁配麦冬、沙参等治胃阴虚之喉痹咳嗽[4]45。竹沥甘寒，多用于肺胃痰热证，如以竹沥合黄连、苦杏仁、桔梗等治忧郁痰阻之脘痛格拒[4]108，以竹沥配桑白皮、薏苡仁、芦根汁等治肺热壅滞不降[4]127。莲子甘平，主补中养神、益气力，多配伍他药用于虚证，体现了叶天士顾护胃阴、重视甘润养胃的治疗特点。《临证指南医案•卷五•燥》“上燥治气，下燥治血，此为定评。今阳明胃腑之虚，因久病呕逆，投以辛耗破气，津液劫伤，胃气不主下行，致肠中传送失司。经云：六腑以通为补。半月小效，全在一通补工夫。岂独理燥而已。议甘寒清补胃阴”，药用“鲜生地、天冬、人参、甜梨肉、生白蜜”[4]155。阳土喜柔，偏恶刚燥，遂投以甘平或甘凉之剂，以濡养胃阴立法。生地黄甘寒，滋阴生津又甘润养胃，鲜者尤良，配以甘寒之天冬、梨肉，更助滋胃养阴之力，人参、白蜜同服，加强补中润燥之功。

胃阴学说是叶天士学术上的创新，但其辨治脾胃病并不囿于养胃阴，对于中阳不足者，叶天士也善于灵活运用辛温热药，倡导脾胃分治，通补阳明。如《临证指南医案•卷三•脾胃》治周姓患者案“脉缓弱，脘中痛胀，呕涌清涎，是脾胃阳微，得之积劳，午后病甚，阳不用事也。大凡脾阳宜动则运，温补极是，而守中及腻滞皆非，其通腑阳间佐用之”，药用“人参、半夏、茯苓、生益智、生姜汁、淡干姜”[4]86。内伤劳倦而致脾运乏力，胃降失司，浊阴上泛，为脾胃阳虚之证，可以温燥升运之法脾胃同治。但脾胃脏腑秉性不同，脾宜升、宜藏，胃宜降、宜通，故在运用温补法的同时，可间用通补阳明法，不宜守中，以防壅逆，也不宜腻滞以碍升降。叶天士以大半夏汤化裁，去白蜜防壅滞，以人参甘温益气，半夏辛温、茯苓甘淡通阳，生姜汁辛温通痰沫、化水饮，淡干姜温阳，生益智辛温温脾胃复升降，合而治之。

药物组合频次统计显示，叶天士最常用的鲜药对药和角药分别为半夏-生姜汁（206 次，17.07%）、半夏-茯苓-生姜汁（110 次，9.11%），取小半夏汤及小半夏加茯苓汤之意。使用频次≥100 的鲜药组合中包括生姜、半夏、茯苓、甘草、大枣、人参6 味核心药物，取小半夏汤合四君子汤之意。药物关联规则中置信度最高的鲜药配伍为黄连-生姜汁→半夏（0.98），其次是甘草-大枣→生姜（0.90）、大枣-桂枝→生姜（0.90）、甘草-桂枝→生姜（0.90）、人参-大枣→生姜（0.90），为生姜泻心汤、桂枝汤的核心组成。借助网络图对关联规则进行可视化展示并提取核心药物，提示生姜、生姜汁、甘蔗汁与其他药物关联最为密切，为组方中的核心鲜药，同时显示鲜地黄、竹沥、鲜莲子、葱叶等为叶天士常用鲜药。小半夏汤和小半夏加茯苓汤原为支饮呕吐而设，叶天士在此基础上加减常用于痰阻风动之中风。若正气不足兼痰热阻滞者，多以顾护正气为主，佐以宣利痰热，多用人参、茯苓配半夏、竹沥、石菖蒲之类；兼痰蒙机窍者，加石菖蒲、郁金、胆南星、竹沥等祛痰开窍。生姜泻心汤出自《伤寒论》，为寒热错杂、中焦痞塞兼水饮食滞之痞证而设。叶天士将生姜泻心汤加以化裁，用黄芩、生姜、半夏、黄连、枳实组成苦辛通降平剂，以黄芩、黄连之苦清郁热、泻胃火，以半夏、生姜之辛降气消痰、散水除满，以枳实之苦泻逐水破实，并通过适当加减，将其广泛运用于痰、湿、热闭阻所致的痞、呕、反胃、关格、胃痛、疟疾、神识如蒙及肢厥等病症[4]。桂枝汤原为太阳中风而设，在叶天士医案中被广泛用于营卫不和，或病后复感寒邪，或劳倦复感温邪，或阳伤饮结咳嗽，或阴阳营卫并损，累及阳维之寒热，以及疟、泻、喘、时常发疹等10 余种病证[4]1036-1037。凡营卫失调、阴阳不和之证多用此方。可见，叶天士精于外感内伤之治，对经典古义与古方的继承与创新发展是其临证的重要特征之一。

本研究对鲜药方剂进行熵聚类分析，挖掘叶天士鲜药运用潜在组方，得到4 种新方组合：方1 由生姜、黄芪、桂枝、甘草、大枣、白术组成，有黄芪桂枝五物汤之义，具有健脾温中益气、和中降逆作用，体现了叶氏对伤寒重阳思想的继承；方2 由鲜芦根、紫苏子、薏苡仁、降香、西瓜皮组成，与缪希雍治吐血三要法用药接近，清热降气行血、利水渗湿通阳，推测可用于治疗暑热犯肺所致咳血；方3 由甘蔗汁、玉竹、麦冬、生地黄、甜杏仁组成，肺胃同调，气血兼顾，甘润养阴，可视作沙参麦冬汤与益胃汤合方之义；方4 由葱汁、蜂蜜、海藻、昆布、明矾、苋组成，辛香散结、化瘀通络，可用于热结血瘀结节类疾病。所得新方组合值得在临证中进一步验证。

本研究将中医文献研究与现代数据挖掘技术相结合，总结叶天士鲜植物药应用规律，对临床及科研有一定的参考价值。在规范药名时，由于部分炮制药物记载条数少，或在以鲜药汁/露/汤等送服具有确定组成的丸、散等记载中，丸、散所含药物的具体炮制方法未指明，故暂以该药物的药材名将其统一命名，如将“炙甘草”“甘草”规范为“甘草”，“炒半夏”规范为“半夏”。药物炮制后与其原有功效各有侧重，临床应用有所不同，将其归为一类与临床实际运用可能存在一定偏差。另外，由于目前鲜药研究方面缺乏相对完备的参考资料，故本研究在鲜药的性味归经及功效主治总结等方面仍有不足，期待今后开展更多高质量研究，为进一步继承和发展鲜药并促进鲜药的临床合理运用提供参考。