某院呼吸科侵袭性肺部真菌感染患儿抗真菌药物使用现状分析

周瑞瑞，王小川，谢晓慧，李惠民

(1.北京大学药学院，北京 100191；2.首都医科大学附属北京儿童医院，北京 100045)

侵袭性肺部真菌感染(IPFI)是指由真菌引起的支气管和肺部感染，即真菌对气管、支气管和肺部的直接侵犯，不包括真菌过敏和寄生[1]。引起IPFI的真菌主要包括念珠菌属、曲霉菌属、隐球菌属、接合菌(主要指毛霉菌)和肺孢子菌等[2]。近年来随着广谱抗菌药物、糖皮质激素、肿瘤化疗药物和免疫抑制剂等药物的大量使用，以及器官移植、血液透析、有创呼吸机和深静脉置管等侵入性治疗操作的广泛实施，深部真菌感染的发病率逐年上升[3]。肺脏是深部真菌感染最常见的靶器官之一，约占内脏真菌感染的50%～60%[4]。由于侵袭性肺部真菌感染临床表现常无特异性，早期诊断困难，病情易被原发病掩盖，造成误诊、漏诊，而延误治疗。未经及时治疗的肺部真菌感染患者病死率高达30%～80%[5]，因此正确而及时的判断及治疗肺部真菌感染是当前临床需迫切解决的问题。

选择高效、安全的抗真菌药物并制定合理的给药方案，对治疗IPFI具有重大意义。目前临床上常用的抗真菌药物主要有多烯类(两性霉素B及其含脂制剂)、三唑类(氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)和棘白菌素类(卡泊芬净、米卡芬净和阿尼芬净)。

在儿科，深部真菌感染，尤其是免疫功能低下患儿的机会性真菌感染的患病率不断上升[6]，使真菌感染的治疗面临严峻挑战。近年来，抗真菌药物的相继问世，给真菌感染治疗带来转机，但在儿科的临床应用经验不多，远不如其他抗菌药物使用经验丰富。特别是某些抗真菌药物尚缺少儿科用药的规范剂量，对患儿也未全面观察毒副反应[6]，出现了各种不合理用药情况，进而导致真菌耐药率逐步上升[7]，影响药物的治疗效果。因此，合理应用抗真菌药物，对于改善患者预后，减少药物浪费以及减轻患者经济负担具有重要意义。

呼吸科是抗真菌药物使用较多的科室，为进一步了解临床抗真菌药物使用情况，本研究对某院呼吸科近年来收治的肺部真菌感染患儿的临床资料进行回顾性分析，了解其抗真菌药物使用现状，通过与真菌感染相关指南及药品说明书儿童用药信息进行比对，发现存在的差异，并分析产生差异的原因，以期为临床合理应用抗真菌药物提供参考与建议。

1 资料和方法

1.1 纳入标准和排除标准

选取2016-2018年在某儿童专科医院呼吸科住院的诊断为肺部真菌感染的患儿。(1)纳入标准：符合我国IPFI诊断标准；年龄<18岁；住院期间至少服用一种抗真菌药物治疗。(2)排除标准：真菌感染部位非肺部；真菌过敏和寄生；病情无进展只返院行进一步检查(支气管镜检查、纤支镜检查、腰穿检查等)；住院时间<48 h或48 h内放弃治疗者；临床资料不全。

1.2 研究内容

(1)患儿一般资料(年龄、性别、体质量)；(2)诊断(宿主或危险因素、临床证据、微生物学证据、组织病理学证据)；(3)患病情况(住院时间)；(4)治疗情况(住院期间使用的药品名称及剂型、用法用量、用药起止时间、联合用药等)；(5)检查指标(肝肾功能、电解质等)；(6)住院期间发生的不良反应、处理及转归情况。本研究所指的抗真菌药物使用现状，主要从药物使用指征、药物选择、年龄段、用法用量、与其他药物相互作用以及药物使用过程中的不良反应等方面进行分析。

1.3 研究资料与参考标准

1.3.1 中国真菌感染相关指南 参考中华医学会呼吸病学会制定的《肺真菌病诊断及治疗专家共识》(2007版)[1]、《儿童侵袭性肺部真菌感染诊治指南》(2009版)[8]、国家卫生健康委员会医政医管局发布的《抗菌药物临床应用指导原则》(2015版)[9]、《中国实体器官移植受者侵袭性真菌感病临床诊治指南》(2016年)[10]、《儿童血液系统疾病及恶性肿瘤侵袭性真菌病诊疗建议》(2014年)[11]等深部真菌感染诊疗指南，分析用药指征、药物的选择两个方面与指南存在的差异。

1.3.2 药品说明书 分析年龄段、用法用量与药品说明书中的儿童用药信息存在的差异；根据药品说明书，统计本研究中可能发生的药物相互作用，并分析是否产生了不良后果。

1.3.3 《药品不良反应报告和监测工作手册》 记录所有抗真菌治疗药物使用过程中的不良反应。按国家食品药品监督管理局、国家药品不良反应监测中心发布的《药品不良反应报告和监测工作手册》(2012年)[12]中的标准，评价药品与不良反应之间的因果关系。

1.4 统计学方法

应用Microsoft Excel和SPSS 17.0统计软件进行处理和分析。计数资料用百分率表示，计量资料以M(IQR)表示。

2 结果

2.1 一般资料

根据纳入标准和排除标准，本研究共纳入133例患者。真菌种类包括念珠菌、曲霉菌、隐球菌、肺孢子菌、毛霉菌及未明确类别的真菌感染，其中念珠菌感染例数最多，曲霉菌次之。不同真菌感染的患儿基本信息见表1。

表1 纳入患儿一般资料

2.2 抗真菌药物使用现状分析

2.2.1 抗真菌药物使用指征 根据《肺真菌病诊断及治疗专家共识》(2007版)[1]、《儿童侵袭性肺部真菌感染诊治指南》(2009版)[9]等指南，IPFI的分级诊断标准可归为拟诊、临床诊断和确诊三类，见表2。本研究133例患儿均属于以上三类，故与指南推荐的用药指征无差异。133例患儿中，符合临床诊断标准数量最多(65.41%)，确诊数量最少(9.77%)。

2.2.3 抗真菌药物联用 133例患儿中，有28例(21.05%)存在抗真菌药物联合使用。其中有18例符合相关指南推荐，其他10例联合使用尚无指南推荐。10例尚无指南推荐的联合用药见表3。

表2 IPFI的分级诊断标准

表3 10例尚无指南推荐的联合用药

2.2.4 药物适宜年龄段及用法用量 根据药品说明书，本研究从年龄段、给药剂量、给药频次、给药途径、溶媒选择、给药浓度、负荷剂量7个方面评价药品适宜年龄段及用法用量情况，与药品说明书中儿童用药信息存在差异之处共105例，其中给药剂量存在差异例数最多,共62例。存在差异较大的药物为注射用伏立康唑、伏立康唑片、注射用醋酸卡泊芬净和注射用两性霉素B脂质体。见表4。

表4 年龄段、用法用量与药品说明书存在差异 例

2.2.5 与其他药物的相互作用 根据药品说明书，能与抗真菌药物发生相互作用的药物有很多，本研究中能与抗真菌药物发生相互作用的药物见表5。

表5 本研究中能与抗真菌药物发生相互作用的药物使用情况

2.2.6 药物使用过程中的不良反应 本研究中，共发现不良反应31例，其中关联性评价为很可能的有16例，关联性评价为可能的有15例。常见不良反应为肝功能损害(14例)、低血钾(10例)、肾功能损害(5例)。发生不良反应例数最高的三种药物分别为注射用两性霉素B脂质体(低血钾7例，肾功能损害3例，发热呕吐腹泻1，肝功能损害1例)、氟康唑氯化钠注射液(肝功能损害5例)、伏立康唑片(肝功能损害5例)。

3 讨论

3.1 用药指征与抗真菌药物选择和指南较一致

抗真菌药物的选择不符合抗菌谱的仅1例，表现为氟康唑对曲霉菌感染无效，该患儿符合曲霉菌感染临床诊断，住院期间只给予氟康唑氯化钠注射液治疗，但该患儿治疗效果良好。可能与送检标本污染，而对氟康唑敏感的真菌暂时没有培养出来有关。

3.2 抗真菌药物联合使用与指南推荐存在一定的差异

目前对于三唑类联合多烯类抗真菌治疗一直存在争议，有相关研究表明，两者联用的结果表现出不相关、拮抗、协同作用[13]。三唑类联合棘白菌素类抗真菌治疗是普遍关注的联合方案，有研究表明，两者联用具有协同作用[14]。对于指南中尚无推荐的联用方案，还需更多的证据。

这与指南存在一定的局限性有关。首先，指南中儿童用药信息缺乏，由于儿童的特殊性，儿童临床试验或药代动力学研究的开展都存在一定的困难，造成指南中儿童用药信息相对缺乏，给儿科临床用药带来一定的困难。其次，指南更新不及时，造成一定的滞后性，比如目前中国儿童侵袭性肺部真菌感染相关指南仅有2009年一个版本[8]，之后未再进行更新，这不免造成指南提供的用药建议有一定的滞后性。

3.3 年龄段、用法用量和说明书相比差异较大，具体表现在给药剂量、负荷剂量及适宜年龄段

本研究中伏立康唑使用较多，且年龄段与用法用量与说明书存在差异较大，以该药为例分析产生差异的原因。

首先，说明书儿童用药信息缺乏。<2岁儿童的伏立康唑用法用量信息缺乏，但是伏立康唑又是治疗曲霉菌感染的一线用药，若<2岁患儿曲霉菌感染严重，临床医师会首先考虑一线治疗药物，综合利弊仍会给予伏立康唑治疗以尽快控制患儿病情进展，并根据临床经验调整给药剂量，以免发生更严重的后果。

其次，国产和进口药品说明书用药信息存在差异。2016年辉瑞公司生产的伏立康唑(商品名威凡)将说明书中2～12岁或12～14岁且体质量<50 kg儿童用药信息进行了更新，而国产伏立康唑没有进行更新(两者儿童用法用量见表6)。这给临床用药带来了一定的困惑。

表6 国产和进口伏立康唑药品说明书儿童用法用量

再次，临床实际情况的复杂性。目前该院呼吸科即使使用的是进口伏立康唑，仍然沿袭药品说明书修改之前的用法用量，主要考虑低龄儿童无法耐受如此高剂量，且结合临床疗效证明目前的用药剂量也可以达到较好的临床效果。

3.4 少数病例中抗真菌药物与其他药物的联用在说明书中是禁忌的，临床给药时还需更加谨慎

以氟康唑联合红霉素为例，本研究中共4例联合使用，其中2例为2 d的短暂使用，另外2例为较长期的联用(平均10 d)，且这2例中有1例出现了相关的不良后果，表现为在联合用药的第6天肌酸激酶同工酶升高，随即给予磷酸肌酸钠保心肌治疗好转，其余3例未发现相关不良反应。

这说明本研究中抗真菌药物的使用仍存在一定不合理现象。这种不合理现象一方面可能由于医务人员在开具医嘱、审核医嘱或执行医嘱时的疏忽，一方面也提示医务人员在抗真菌药物的使用方面还需要继续学习。

3.5 抗真菌药物最常见的不良反应为肝肾功能损害及低血钾，临床给药时需及时监测肝肾功能和电解质

本研究中当发现患儿肝肾功能、电解质异常，均会进行药物剂量或种类的调整，并加用药物对症治疗。如谷胱甘肽、葡醛内酯等保肝治疗；百令胶囊等保肾治疗；氯化钾补钾治疗。经过治疗后，患儿不良反应均得到缓解或好转。

3.6 儿童抗真菌药物合理使用的建议

3.6.1 建议开展儿童抗真菌药物临床试验研究，建立中国儿童药代动力学数据库 建议政府出台激励政策，鼓励企业在药品研发时积极开展儿童临床试验，提供儿童用药数据。2014年国家食品药品监督管理局发布了《儿科人群药代动力学研究技术指导原则》，期待我国综合医院、儿童专科医院、科研院校以抗真菌药物为重点，积极开展针对我国儿科人群的药动学研究。

3.6.2 积极高效地更新儿童真菌感染的相关指南 希望全国儿科、呼吸科等相关领域医务人员、科研人员，以医疗机构、科研院所为平台，积极进行抗真菌药物的循证研究、临床试验；定期组织专家进行指南的更新。

3.6.3 建议医护人员加强学习，保持关注药物最新研究进展，更加合理地使用抗真菌药物 希望医护人员积极关注抗真菌药物相关的用药指南、药品说明书、儿童用药参考资料、高质量的研究成果等最新更新内容或研究进展，并结合临床实际情况，给患儿提供更合理的治疗方案。

3.6.4 建议临床药师发挥专业特色，积极为临床抗真菌药物的合理使用提供建议 临床药师需将药学知识与每个患儿的实际情况结合起来，积极参与整个治疗过程并进行药学监护，从临床药学的角度提供科学的给药依据，协助医师制定最佳的给药方案。

3.7 本研究的局限性

由于时间有限，且本研究为单中心回顾性研究，因此入组的IPFI患儿数量有限。今后如条件具备，应扩大研究样本量，设计随机对照研究，以得到更科学的证据。本研究为回顾性病例研究，研究内容和相关数据的提取主要根据既往病例记录，可能给接下来的分析造成一定的偏差。如由于微生物学检查的局限性影响患儿的诊断、药物使用过程中出现不良反应漏记现象等。