低蛋白血症患儿白蛋白水平对万古霉素血药浓度的影响

龙俞宇，张小君，李红玉

(四川省自贡市第一人民医院，四川自贡 643000)

低蛋白血症是严重脓毒症常见的并发症，对评估患儿病情严重程度及预后具有十分重要的意义[1]，而且低蛋白血症患儿(尤其是白蛋白浓度<30 g/L)体内抗菌药物游离浓度常高于白蛋白水平正常患儿，可导致抗菌药物的药代动力学发生改变。万古霉素作为一种糖肽类抗菌药物，目前已作为治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)、耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)、多重耐药肺炎链球菌(MDRSP)和肠球菌属等所致感染的首选药物之一。但因其具有较显著耳毒性和肾毒性，故在儿科临床应用中应密切监测血药浓度[2]。有研究[3]显示，万古霉素应用于不同人群、不同生理状况及不同种族时，其疗效均存在较大差异。目前，根据万古霉素的血药浓度指导用药剂量或调整治疗方案已越来越受重视。有研究[4]表明，对万古霉素进行血药浓度监测可更合理地指导其在儿科临床中的应用，并降低肝肾损害、听力损害等相关不良反应发生率。本研究通过分析低蛋白血症患儿白蛋白水平对万古霉素血药浓度的影响，旨在阐明两者相关性，为临床低蛋白血症患儿个体化给药治疗提供参考。

1 资料和方法

1.1 研究对象

收集2016年5月至2019年5月于我院就诊并行万古霉素血药浓度监测的65例患儿的病例资料。纳入标准：(1)年龄0～12岁；(2)明确或疑似MRSA、MRCNS、PRSP、MDRSP、肠球菌属所致感染；(3)血培养提示细菌生长，对常用抗菌药物耐药而对万古霉素敏感。排除标准：(1)严重肝肾功能损害；(2)存在先天性缺陷、免疫力低下；(3)未签署知情同意书。

1.2 分组

根据白蛋白水平分为低蛋白血症组(30例，血浆白蛋白浓度<30 g/L)与正常对照组(35例，白蛋白浓度≥30 g/L)。两组患儿均于用药第5次前30 min采血检测血药浓度，根据血药浓度调整药物使用剂量。万古霉素用法用量合理的定义：儿童在应用万古霉素时选用剂量为每日40 mg/kg，分2～4次静脉滴注；新生儿每次给予10 mg/kg静脉滴注，出生1周内每12 h给药一次，出生 1～4周每8 h给药一次；每次给药时间均>1 h。

1.3 观察指标

观察两组患儿血浆白蛋白水平、万古霉素谷浓度，记录患儿在不同年龄段对万古霉素浓度监测结果的影响及患儿第5次用药后血药浓度在治疗窗内(血药浓度>10 mg/L且<20 mg/L)所占比例。采用多元线性回归分析患儿白蛋白水平与万古霉素血药浓度的相关性，检测患儿血常规、血生化等指标变化情况，对指标异常或发生的其他不良反应进行记录。收集患儿性别、年龄、体质量指数、白蛋白水平、药物用法用量是否合理及合并基础疾病(如中重度贫血、糖尿病等)等一般资料，分析导致血药浓度不达标(血药浓度<10 mg/L和>20 mg/L)的相关因素。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 一般资料

两组患儿性别、年龄、体质量指数、合并基础疾病以及用法用量不合理等资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组患儿一般资料比较

2.2 两组患儿白蛋白水平及万古霉素谷浓度比较

低蛋白血症组患儿平均白蛋白水平、万古霉素谷浓度均低于正常对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患儿白蛋白水平及万古霉素谷浓度比较

2.3 患儿年龄对万古霉素浓度监测结果的影响

两组患儿≤28 d、29 d～1岁、>1～3岁、>3～6岁、>6～12岁万古霉素谷浓度组间比较差异有统计学意义(P<0.05)；低蛋白血症组>3～6岁、>6～12岁万古霉素谷浓度低于正常对照组(P<0.05)；低蛋白血症组第5次用药时万古霉素谷浓度在治疗窗内为26.67%(8/30)，正常对照组42.86%(15/35)，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

2.4 患儿白蛋白水平与万古霉素血药浓度的相关性

Spearman相关分析结果显示，患儿白蛋白水平与万古霉素血药浓度呈正相关(r=0.684，P<0.05)，见图1。

表3 患儿年龄对万古霉素血药浓度监测结果的影响比较

图1 血清白蛋白水平与万古霉素血药浓度的相关性

2.5 不良反应

治疗后，1例患儿万古霉素谷浓度达28.24 mg/L，减少给药剂量后降低。7例患儿出现以丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶等升高为主的肝功能损伤，但尚未明确是疾病本身或药物所致；3例发生皮疹；16例在治疗过程中联合头孢菌素类、碳青霉烯类等抗菌药物后2例患儿出现白细胞减少。本研究中65例患儿均好转出院。见表4。

表4 两组患儿不良反应比较 例(%)

2.6 影响万古霉素血药浓度的单因素分析

单因素分析结果显示，血药浓度不达标与性别、体质量指数无关(P>0.05)，与药物用法用量不合理、合并基础疾病有关(P<0.05)，见表5。

表5 单因素分析

2.7 影响万古霉素血药浓度的多因素Logistic回归分析

为进一步探讨影响万古霉素血药浓度的相关危险因素，以血药浓度值为因变量，将单因素分析结果中有意义的项目进行多因素Logistic回归分析，结果显示药物用法用量不合理、合并基础疾病是导致血药浓度不达标的独立危险因素(P<0.05)，见表6。

表6 多因素Logistic回归分析

3 讨论

本研究结果显示，低蛋白血症组平均白蛋白水平、谷浓度均低于正常对照组，与葛洁等[5]研究结果一致。两组患儿≤28 d、29 d～1岁、>1～3岁、>3～6岁、>6～12岁谷浓度组间比较差异有统计学意义，低蛋白血症组>3～6岁、>6～12岁谷浓度低于正常对照组，提示年龄可影响低蛋白血症患儿血药浓度，临床应高度重视。此外，本研究中65例患儿在给予5次万古霉素治疗后，低蛋白血症组和正常对照组万古霉素血药浓度在治疗窗浓度范围内的占比分别为26.67%和42.86%，其中1例患儿浓度偏高，考虑为个体差异导致，其余患儿均未达到治疗浓度，两组患儿预后均较好。依据美国感染病学会(IDSA)临床实践指南，成人万古霉素治疗窗推荐10～20 mg/L，对于复杂感染或重症感染推荐15～20 mg/L，目前临床对于儿童应用万古霉素尚无确切浓度范围的官方数据[6-7]。分析患儿预后较好的原因，一方面可能是因目前谷浓度范围主要针对成人，而本研究中的对象均为儿童，万古霉素血药浓度与疗效在儿童与成人间存在差异，但该结果有待进一步探讨[8-9]；另一方面由于本研究患儿多为严重脓毒症，疾病早期存在补液扩容及后续维持补液等治疗，可能导致患儿血药浓度偏低，但该结果也提示儿童对万古霉素的敏感度可能高于成人患者[10]。关于儿童患者使用成人万古霉素的剂量参考是否合适的问题越来越受到重视，而低蛋白血症对万古霉素血药浓度的影响也得到更多研究者的探讨和思考，一些问题仍然有待更多的循证医学证据来支持。

Spearman相关分析结果显示，患儿白蛋白水平与万古霉素血药浓度呈正相关，与既往研究[11]结果相似，及时纠正低蛋白血症可能更利于患儿保持体内的万古霉素血药浓度在合理的治疗窗范围内。单因素分析与多因素Logistic回归分析提示万古霉素血药浓度不达标与患儿药物用法用量不合理、合并基础疾病有关，且是独立危险因素。提示在临床诊疗中，对患儿进行万古霉素治疗时需更注意患儿有无基础疾病(如中重度贫血、糖尿病等)，同时注意用法用量(如每日总剂量、使用次数及单次药物的输注时间等)，积极监测万古霉素的血药浓度。目前已有研究指出适当提高万古霉素的每日总剂量可能是一个较好的优化方案，有利于提高患儿体内的万古霉素谷浓度，但仍需要兼顾考虑万古霉素对病原菌MIC的检测结果[12]。

综上所述，低蛋白血症患儿受多因素影响，对万古霉素血药浓度影响个体差异较大，为达到较好疗效，保障患儿用药安全，临床应密切监测万古霉素血药浓度，以指导用药剂量或调整治疗方案。但本研究存在样本量较少、样本均来自同一医院、患儿疾病种类个体性差异较大等局限，故有待进一步设计研究方案及完善研究内容。