116例卵圆孔未闭伴神经系统症状患者行介入封堵治疗的近期疗效观察

华 杨，娄宇轩，杨丰泽，雍永宏，田芸凡，孙 伟，张海锋，盛燕辉，杨 荣，孔祥清，张 浩，史 倞

南京医科大学第一附属医院心血管内科，江苏 南京 210029

卵圆孔位于心脏房间隔，是胚胎时期一个重要的生理性通道，如果3岁以上未发生解剖性闭合，在临床上称为卵圆孔未闭（patent foreman ovale，PFO），这一比例在成人大约为25%。一般认为狭小的卵圆孔裂隙，是无法引起明显的血流动力学变化的。但目前研究发现，PFO 并非是一个无临床意义的解剖变异，在隐源性卒中（cryptogenic stroke，CS）/短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）及偏头痛的发生中有重要作用，普遍认可的为反常栓塞学说，即静脉血栓或代谢废物通过开放的卵圆孔进入体循环引起各种神经系统症状［1］。

介入封堵PFO 可有效降低CS 的再发生［2］。大型随机对照队列研究已经证实介入治疗PFO 防止脑卒中再发的效果超过单纯药物干预，但对于偏头痛患者，仍缺乏足够的循证医学证据表明介入封堵可以终止偏头痛发作，可否将介入封堵作为PFO合并偏头痛的常规治疗手段仍存在争议。本研究旨在通过随访观察封堵治疗的成功率、术后分流改变、偏头痛发作及脑卒中或TIA再发等情况，评估该治疗手段的近期疗效及安全性，为临床医生对PFO的治疗提供思路。

1 对象和方法

1.1 对象

研究纳入2019 年2 月—2021 年1 月于南京医科大学第一附属医院确诊CS、TIA 或偏头痛合并PFO，经颅多普勒超声发泡实验（contrast-enhanced transcranial doppler，c-TCD）提示Ⅲ～Ⅳ级右向左分流（right-to-left shunt，RLS）并接受封堵治疗的患者116 例。收集患者的临床资料，包括一般资料、症状、生化检查、影像学、头痛影响测试-6（Headache Impact Test-6，HIT-6）评分等。本研究通过南京医科大学第一附属医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

研究入选标准：①c-TCD 提示Ⅲ～Ⅳ级RLS；②临床诊断为CS/TIA或偏头痛合并PFO；③选择接受介入封堵治疗。排除标准：①年龄＜16 岁；②明确原因的缺血性卒中（根据TOAST 分型［3］排除动脉粥样硬化、血管炎、心源性等原因引发的卒中）；③明确继发性头痛（排除严重外伤、脑血管病等引起的头痛）；④脑卒中急性期；⑤存在其他介入封堵禁忌证。

1.2 方法

1.2.1 c-TCD检查

采用MVU-6300 彩色多普勒超声诊断仪，探头频率2 MHz，监测单通道双深度，对大脑中动脉进行探测，检查前患者练习瓦氏动作，嘱患者平卧位，在患者肘正中静脉留置静脉通道，将混合空气的生理盐水快速由肘静脉注入，进而检测大脑中动脉超声变化。结果根据RLS国际定量标准分为4级［4］：0级，未探测到微栓子信号；Ⅰ级，1 个微栓子信号，微量分流；Ⅱ级，2～5个微栓子信号，少量分流；Ⅲ级，6～20个微栓子信号，中等量分流；Ⅳ级，大量分流，其中根据微栓子数量可进一步分为Ⅳa 级（大于20 个微栓子信号，未达到淋浴状或雨帘状）、Ⅳb 级（淋浴状）和Ⅳc级（雨帘状）。RLS可分为固有型分流和潜在型分流：前者为静息状态下就存在的RLS，潜在型为瓦氏动作等使胸腔压力增加的动作下激发出的RLS。

1.2.2 头痛症状评价

使用HIT-6评分对偏头痛患者的症状严重程度以及对生活质量影响进行评估［5］，依据总得分可分为4 级：1 级，没有或较小影响，≤50 分；2 级，中度影响，＞50～55 分；3 级，明显影响，＞55～60 分；4 级，严重影响，＞60分。

1.2.3 介入封堵围手术期管理与随访

介入封堵依据《卵圆孔未闭处理策略中国专家建议》［6］中的操作标准进行。所有患者术后应用抗生素预防感染，肝素抗凝48 h 以及抗血小板药物6 个月。所有患者均于术前、术后3 d 行c-TCD，经食道二维超声心动图，24 h 动态心电图检查。患者术后1、6 个月门诊随访残余分流情况，手术成功率以及有无术后严重并发症（包括心包积液、封堵器脱落或移位、术后新发心律失常以及其他器械植入相关并发症）。对于CS/TIA 患者，随访时进行神经系统查体以及病史询问。若随访期内有缺血性卒中事件复发以及神经系统症状，需采集患者有无最新头颅CT、MRI 等影像学检查，有无新发卒中。对于偏头痛发作的患者，术后6个月电话随访HIT-6评分。

1.3 统计学方法

所有数据采用SPSS 22.0 进行分析。数据处理时，计量资料经检验，数据符合正态分布，方差齐，结果以均数±标准差（）表示，计数资料采用百分比表示。治疗前后HIT-6评分比较采用配对t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 入选患者的特征

共入选患者116例，其中男39例，女77例，年龄（40±15）岁（16～75 岁）。单纯偏头痛患者60 例（51.7%），其中先兆偏头痛患者29例，无先兆偏头痛患者31例；经过标准流程评估后排除其他卒中原因的CS/TIA患者56例（48.3%），其中有7例合并偏头痛症状。术前c-TCD结果提示Ⅲ级RLS者9例（7.8%）；Ⅳ级RLS者107例（92.2%），其中Ⅳa级39例、Ⅳb 级54例、Ⅳc级14例。

2.2 介入封堵治疗结果

116 例患者行卵圆孔介入封堵，3 例患者（均为偏头痛发作）经过反复试探导丝未能通过卵圆孔，封堵成功者113 例（97.4%）。所有患者术中及术后24 h未出现心包积液、心包压塞、封堵器脱落等手术并发症，术后动态心电图未提示新发心律失常。封堵成功者术后3 d复查c-TCD显示，85例（75.2%）患者RLS 分流情况有不同程度的减少，3 例患者术后分流较术前增多。

2.3 随访结果

所有患者均随访至2021年1月，随访时间4～15个月（中位随访7个月），所有患者封堵器位置良好，未见封堵器移位、血行感染、血栓形成、心包积液等并发症。术后1个月，有81例患者于门诊复查c-TCD，其中阴性者47例，大量分流12例。术后6个月，75例患者完成c-TCD 随访，其中阴性者65 例，大量分流2 例（表1）。

表1 116例患者封堵术前、术后c-TCD结果（n）

术后6个月，通过电话随访对67例伴有偏头痛症状的患者再次行HIT-6评分（表2），有55例（82.1%）患者有不同程度的头痛缓解，其中41例发作频率减少，23例发作时长减少。对收集到的67例伴有偏头痛的PFO 患者的HIT-6 评分进行统计学分析，术前HIT-6评分（59.6±5.7）分（46～68分），术后6个月HIT-6 评分（55.3±5.7）分（41～67 分），术后HIT-6 评分较术前有了显著改善（P＜0.001），提示介入封堵对PFO 患者偏头痛症状有缓解作用。56 例CS/TIA 的患者中，无新发TIA、神经内科症状或新发定位体征出现，同时在随访期内，无影像学提示的新发卒中。

表2 对比手术前后67 例偏头痛发作患者中不同HIT-6 评分的患者数量 （n）

3 讨论

CS 是指经现代化的各种检查手段广泛评估仍找不到病因的脑卒中，属于排他性诊断，占所有缺血性卒中的25%～40%。PFO 与CS 有很强的相关性，反常栓塞可能是重要原因［7］。既往随机对照队列研究一致显示PFO 封堵术在减少卒中复发方面优于药物治疗，为封堵PFO 预防脑栓塞事件复发提供了强有力的依据［8］。

对于介入封堵治疗PFO 合并偏头痛，目前缺乏足够的循证医学证据证明介入封堵PFO可以终止、预防偏头痛发作。MIST 和PRIMA 研究表明相比药物治疗，介入封堵不能终止偏头痛发作［9-10］。PREMIUM 研究表明对于伴有先兆的偏头痛患者［11］，虽然在主要终点（头痛发作的频率）两组没有差异，但在次要终点（头痛持续时间）上，封堵手术组较药物治疗组均表现出更大的获益。Mojadidi等［12］对PRIMA以及PREMIUM 的原始数据进行荟萃分析，发现介入治疗组相比药物组，虽然主要终点没有差异，但在每月减少的头痛天数、每月减少的头痛发作次数以及偏头痛完全终止的人数上都有明显差异，并且这一差异在伴有先兆偏头痛的患者中更为显著。

本中心对116例症状性PFO行介入封堵的患者进行随访，结果验证了介入封堵治疗PFO的有效性及安全性。封堵成功者113例（97.4%），所有患者术中及术后24 h 未出现心包积液、心包压塞、封堵器脱落等手术并发症，术后动态心电图未提示新发心律失常。所有患者随访期内无封堵器移位、血栓形成、血行感染、新发心律失常等并发症。以上均验证了PFO封堵术成功率高、并发症发生率较低等优点。封堵术后患者c-TCD 检查结果明显优于术前，术后3 d 75.2%（85/113）的患者分流量有不同程度的减小，术后6 个月的中-大量残余RLS 占6.6%，有效封堵率为93.4%，接近于国内外的相关研究［8，13］。

合并偏头痛症状的患者术后6个月，有55例患者有不同程度的头痛缓解，其中41 例发作频率减少，23 例发作时长减少，提示PFO 介入封堵可明显改善偏头痛患者的头痛症状，治疗有益。CS患者随访期内无新发TIA、神经内科症状或新发定位体征出现，无影像学提示的新发卒中，同样提示封堵在预防卒中复发方面有良好效果，与国外公认的RCT结果一致。

本研究2 例患者术后随访始终为大量分流，我们推测可能与患者封堵器尚未完全内皮化或者封堵器内部缝制的高分子生物薄膜位置有关［14］。此外，本研究也存在样本量较少、随访时间较短等问题，未来需扩大样本范围、设计随机对照试验以更好验证介入封堵卵圆孔治疗CS 及偏头痛患者的有效性和安全性。

综上所述，对PFO 并伴有神经系统症状的患者，介入封堵治疗PFO的安全性好，成功率高，近期症状改善效果肯定。对于有明确适应证患者，应早期积极行介入封堵治疗以改善生活质量。