利用重复测量方差分析探讨717解毒合剂联合西医治疗蝮蛇咬伤患者局部症状的临床疗效

★ 熊帅 江鑫 吴斐 孙波 王万春（.江西中医药大学 南昌 330004；.江西中医药大学附属医院 南昌 330006）

蝮蛇咬伤是我国南方最常见的毒蛇咬伤类型之一，因其毒液吸收快，能快速引起人体全身以及咬伤局部的中毒症状而备受关注［1］，抗蝮蛇毒血清因其在早期治疗时的确切疗效，仍然是蝮蛇咬伤治疗的常规特效用药，但由于应用抗蛇毒血清存在一定的时间窗，咬伤超过24 h后使用中和毒素效果不明显［2］，使得临床上仅仅依靠抗蛇毒血清对蝮蛇咬伤患者进行治疗，存在着一定的局限性。中医中药在防治毒蛇咬伤，毋庸置疑具有很大优势，中医药不是抗蛇毒血清的替代药物，但能在临床上与西医治疗互补，互相协同［3］，笔者于2018年12月—2019年12月对100例蝮蛇咬伤患者采用717解毒合剂与西医治疗相联合，并对其局部症状的疗效进行观察分析，旨在为蝮蛇咬伤患者探索出疗效更显著的治疗方案。兹报告如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取来自于2018年12月—2019年12月就诊于江西中医药大学附属医院中医外科的200例蝮蛇咬伤患者,按就诊时间顺序排列，采用完全随机化分组方法将其分为观察组、对照组各100例。

1.2 诊断标准 蝮蛇咬伤诊断标准参照《中国蛇伤急救学》［4］以及《中医外科学》［5］共同制定：①有明确毒蛇咬伤病史，被咬伤部位迅速出现疼痛、肿胀；②咬伤牙痕为两点发黑状，伤口局部可有出血伴瘀斑；③可有恶心、呕吐、胸闷、头昏，嗜睡，复视等典型中毒症状；④有相应的淋巴结肿大和触痛⑤患者有明确的蝮蛇蛇体辨认或携带蛇体前来就诊，由高年资医师确认是蝮蛇蛇体。

1.3 纳入标准 ①符合蝮蛇咬伤的诊断标准；②入院时咬伤时间小于24 h；③因蝮蛇咬伤首次入院且未经其他医疗机构治疗者；④咬伤部位位于四肢；⑤男女不限，年龄在18～60岁之间；⑥签署知情同意书,且自愿参与临床试验,同时未参与其他试验研究。

1.4 排除标准 ①毒蛇咬伤临床分型为危重型患者；②妊娠期或哺乳期妇女；③咬伤局部出现溃烂者；④有心脑血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病；精神类疾病患者；艾滋病或肿瘤患者。

1.5 治疗方法 对照组：①咬伤部位碘伏消毒、无菌换药包扎；②予抗蝮蛇毒血清 6000U（上海赛伦生物技术有限公司，批号：国药准字8S018020） 加入0.9 %生理盐水250 mL 静脉滴注，若患者出现血清过敏反应，按脱敏疗法处理；③ 抗生素治疗。选用广谱抗生素，静脉滴注，控制感染。④根据病情，适当补充能量、维生素，维持水、电解质平衡。

观察组：在对照组的治疗基础上加口服717解毒合剂200 mL(江西省中医院院内制剂，批号：040843),每日2次，上下午服用，服用1周。

1.6 观察指标 局部症状评分标准见表1。患者咬伤部位的局部症状（疼痛、瘀斑、肿胀），参照蝮蛇咬伤症状与体征积分表［6］进行症状评分，并分别记录治疗前、治疗第1天、治疗第3天、治疗第5天的数据。

表1 局部症状评分标准

1.7 临床疗效评价标准 参照《中医病症诊断疗效标准》［7］结合本病临床特点制定。患者显效率为治愈加显效的总比率。①治愈：局部症状消失,伤口愈合 ,伤肢功能恢复。②显效：局部症状明显减轻 ,伤口基本愈合。③有效：局部症状减轻, 伤口未完全愈合。④无效：局部症状无明显改善, 伤口未完全愈合。

1.8 统计学方法 采用SPSS 23软件进行数据录入，分析。计量资料以均数加减标准差（±s表示，并行正态性检验，组间比较采用t检验，组内治疗前后采用配对t检验；偏态资料采用非秩和参数检验，计数资料以百分率（%）表示，进行χ2检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。重复测量资料采用重复测量方差分析，并行Mauchly检验，采用Greenhouse-Geisser法进行校正:当交互作用有统计学意义时进一步行简单效应分析,当交互作用无统计学意义而主效应有统计学意义时.组内各时间点之间的比较采用Bonferroni法进行比较。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较 对照组中男66例，女34例；年龄19～57岁；平均病程12.56 h。观察组中男63例，女37例；，年龄20～59岁；平均病程11.63 h。两组患者在性别、年龄、病程等方面比较（见表2），无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。

表2 两组患者基线资料比较（±s，n=100）

表2 两组患者基线资料比较（±s，n=100）

组别 平均年龄（岁）病程（h）性别 咬伤部位男 女 上肢 下肢观察组 45.61±3.36 10.45±3.18 63 37 28 72对照组 46.28±4.03 11.14±2.54 66 34 33 67

2.2 两组患者临床疗效比较 观察组治愈71例（71 %），显效20例（20 %），有效7例（7 %），无效2例（2 %），显效率为91 %。对照组治愈例55（55 %），显效19例（19 %），有效15例（15 %），无效11例（11 %），显效率为74 %。两组总有效率比较差异有统计学意义（P＜0.05），提示观察组优于对照组。经非参数秩和检验，观察组总有效率、痊愈显效率均显著高于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者临床疗效比较（±s，n=100） 例

表3 两组患者临床疗效比较（±s，n=100） 例

注：与对照组比较，*P＜0.05。

组别 临床痊愈 显效 有效 无效 有效率/%观察组 71 20 7 2 91*对照组 55 19 15 11 74

2.3 局部症状积分

2.3.1 治疗前后症状积分比较将两组患者的疼痛积分、瘀斑积分、肿胀程度积分均在治疗前进行组间对比，差异均无统计学意义（P＞0.05），统计数据具有可比性。在治疗1天、治疗3天、治疗5天后均进行组间比较。在三个观察时点，观察组疼痛、瘀斑、肿胀积分均优于对照组（P＜0.05），治疗后，两组患者将疼痛、瘀斑、肿胀积分均进行组内比较。均较治疗前明显降低。具有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 治疗前后症状积分比较（±s，n=100）

表4 治疗前后症状积分比较（±s，n=100）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05，**P＜0.05。

组别 时间 症状评分局部疼痛 局部瘀斑 肿胀程度观察组治疗前 2.53±0.51 2.31±0.54 2.68±0.47治疗第1天 1.76±0.52* 1.90±0.58* 2.20±0.70*治疗第3天 1.06±0.47* 1.28±0.57* 1.50±0.51*治疗第5天 0.54±0.49* 0.44±0.50* 0.50±0.51*对照组治疗前 2.48±0.49 2.46±0.58 2.58±0.50治疗第1天 2.10±0.76** 2.16±0.65** 2.73±0.45**治疗第3天 1.59±0.61** 1.54±0.66** 1.76±0.56**治疗第5天 0.85±0.55** 0.80±0.45** 0.96±0.57**

2.3.2 局部症状积分多变量检验结果分别把疼痛、瘀斑、肿胀积分数据录入系统后，把治疗时间点作为主体内变量，组别作为主体间因子，运用重复测量方差分析模型可得多变量检验结果表，整合三种局部症状积分多变量积分表可得表4，从表4可以得出：①患者疼痛时间点效应显著（P＜0.01），意味着患者疼痛症状随着时间出现了变化，交互作用（时间点 * 组别）的效应显著（P＜0.01），意味着观察组疼痛症状随治疗时间的变化与对照组疼痛症状随着治疗时间的变化是不同的,即组别的不同，疼痛症状变化亦不同；②患者瘀斑时间点效应显著（P＜0.01），意味着患者瘀斑症状随着时间出现了变化，交互作用（时间点 * 组别）的效应显著（P＜0.01），意味着观察组瘀斑症状随治疗时间的变化与对照组瘀斑症状随着治疗时间的变化有统计学意义。即组别的不同，瘀斑症状变化不同；③患者肿胀时间点效应显著（P＜0.01），意味着患者肿胀症状随着治疗时间出现了变化，交互作用（时间点 * 组别）的效应显著（P＜0.01），意味着观察组肿胀症状随治疗时间的变化与对照组肿胀症状随着治疗时间的变化是不同的。即组别的不同，肿胀症状变化亦不同。见表5。

表5-1 蝮蛇咬伤患者局部症状积分多变量检验结果（疼痛）

表5-2 蝮蛇咬伤患者局部症状积分多变量检验结果（瘀斑）

表5-3 蝮蛇咬伤患者局部症状积分多变量检验结果（肿胀）

2.3.3 局部症状积分估算平均值对比分别把疼痛、瘀斑、肿胀积分数据录入系统后，把治疗时间点作为主体内变量，组别作为主体间因子，运用重复测量方差分析模型可得积分估算平均值图，整合三种局部症状积分估算平均值可得图1、图2、图3，从图中可得：①两组患者疼痛积分均在治疗后有下降趋势，观察组的疼痛积分下降趋势在治疗前第1天、治疗第3天、治疗第5天均优于对照组。②两组患者瘀斑积分均在治疗后有下降趋势，观察组的瘀斑积分下降趋势在治疗前第1天、治疗第3天、治疗第5天均优于对照组。③两组患者肿胀积分均在治疗后有下降趋势，观察组的肿胀积分下降趋势在治疗前第1天、治疗第3天、治疗第5天均优于对照组。见图1-3。

图1 各时间点疼痛积分边际平均值变化趋势示例图

图2 各时间点瘀斑积分边际平均值变化趋势示例图

图3 各时间点肿胀积分边际平均值变化趋势示例图

2.4 两组患者不良反应及脱落分析 治疗过程中，观察组有4例不良反应，其中2例血清皮试阳性，与患者及家属谈话同意签字后，按脱敏疗法处理，过程中未出现其他用药引起的不适。2例出现腹痛腹泻症状，服用热水后症状消失，无其他不良反应，经询问患者后，考虑为患者平素脾胃偏弱，未加热汤药冷服导致，询问患者意见，患者坚持继续原方案治疗。未给予其他特殊处理，嘱其饭后半小时规律温服汤药；对照组有3例患者出现血清皮试阳性，与患者及家属谈话同意签字后，按脱敏疗法处理，过程中未出现其他用药引起的不适，治疗疗程结束后，两组患者均完成研究，无中止或者脱落剔除病例，具体如表6所示。

表6 两组患者不良反应例数及发生率（n=100） 例

3 讨论

蝮蛇蛇毒是由多种小分子、多肽以及蛋白质等具有生物活性物质组成的复杂混合物，而正是这些多肽和蛋白质构成了蛇毒的有毒成分，其本身也是一种混合毒，主要包括神经毒素、细胞毒素、心脏毒素、肌肉毒素、溶血、出血毒素和多种酶类物质［8］。蝮蛇咬伤后，进入血液循环的游离毒素很快作用于全身，引发全身中毒症状，对体内脏器、血管、神经都产生不同程度的损害，患者局部症状常表现为伤口剧痛麻木，局部肢体肿胀，出现瘀斑，这与其蛇毒中含量较多的几种酶类有十分密切的关系［9］，蛋白质水解酶除了能抗凝导致出血加重外，还可以使得局部组织和血管损伤坏死，加重局部肿胀程度，磷脂酶A2可以引起神经中毒症状以及严重的溶血出血反应，透明质酸酶则能够破坏结缔组织，使得局部蛇毒在局部加速扩散［10］。当然咬伤程度是否严重与许多因素相关，比如毒蛇咬伤时毒液排放量、个体差异等等。虽然抗蛇毒血清是现代蛇伤治疗的主要手段之一，但是血清也仅能中和体内部分游离的蛇毒，且存在使用窗口期，对蛇毒已经吸收导致肿胀、瘀斑、麻木的肢体局部起不到十分显著的作用。

中医针对毒蛇咬伤提出了“风毒、火毒、风火毒”的毒蛇咬伤辨证体系，并以“治蛇不泄, 蛇毒內结, 二便不通, 蛇毒内攻”作为中医理论指导。蝮蛇咬伤则属“风火毒”辨证范围。风毒上扰清窍，故见头晕、眼花，复视，视物不清，火热邪毒蕴于肌肤，使气血凝滞不通，故见局部肿胀疼痛，瘀斑麻木，甚则热盛肉腐。火热攻脾则见恶心呕吐。江西中医药大学附属医院中医外科独创经验方717解毒合剂，由金银花、野菊花、紫花地丁、蒲公英、黄连、黄柏、半边莲、半枝莲、七叶一枝花、白芷、防风、蝉蜕、生大黄和车前草等药物组成。方中金银花、野菊花、蒲公英、黄连、黄柏清三焦火热邪毒，半边莲、半枝莲、七叶一枝花则为解蛇毒专药［11］。白芷、防风、蝉蜕祛风毒，和清窍，生大黄、车前草通利二便，使蛇毒从二便排出，全方共奏清热祛风解毒、消肿活血止痛、泄火通便排毒之功, 兼有其他症状, 则在此方基础上加减应用［11］。

从现代药理学角度分析717解毒合剂，方中金银花具有抑菌、抗病毒、抗炎、增强免疫、护肝抗免疫的作用［12］、野菊花则具有抗炎抗菌、保肝护肝、抗氧化作用［13］，紫花地丁抗菌消炎、提升免疫、抗病毒［14］，蒲公英广谱抑菌，抗炎、利胆保肝、利尿［15］，黄连、黄柏含有多种生物碱，具有消炎、抗菌、降血压、护肝解毒的作用［16-17］，白芷、防风、蝉蜕均具有抗炎、解毒、止痛作用，大黄改善消化，延缓疼痛，消炎抗菌，加速排毒作用［18］，半边莲、半枝莲则具有解蛇毒、强心扩血管、兴奋呼吸，镇炎消痛作用［19］，七叶一枝花作为解蛇毒专药，被广泛运用于解蛇毒治疗中，不论是季德胜蛇药片、还是717解毒合剂都视其为解蛇毒专药，药理研究证明其有解蛇毒、抗炎抑菌、止血作用，外用七叶一枝花酊，更可以缓解咬伤局部肿胀症状，帮助恢复患肢功能［20］，通过近三十年的临床疗效观察,717解毒合剂加减能够多成分、多靶点、多层次对患者出现的局部症状进行调节和治疗。本研究显示在被蝮蛇咬伤后，相比常规西医治疗，利用717解毒合剂联合西医治疗的中西医结合疗法能够更快，更有效的提高蝮蛇咬伤患者局部症状的临床疗效，明显缩短治愈时间，值得临床应用推广。