1例经皮下输注装置鞘内联合给药治疗晚期重度癌痛的药学监护

赵宁，李培红，刘津，王文青*（.中国中医科学院西苑医院药学部，北京 0009；2.中日友好医院药学部，北京 00029）

疼痛是癌症患者最常见的伴随症状之一，尤其是晚期癌症患者可出现剧烈的疼痛，常需要大量的镇痛药物治疗，约10%～20%难治性癌痛常常需要通过微创介入手段才能获得满意的镇痛效果[1]。鞘内镇痛（intrathecal analgesia）是指将镇痛药物注入蛛网膜下腔，经脑脊液循环直接作用于脊髓、脑产生镇痛作用的技术，具有起效快、镇痛效果确切、药物用量小、药物不良反应少等优点，是对常规治疗无效的重度顽固性癌痛治疗的重要手段[2]。现就1 例经皮下输注装置鞘内联合给药治疗晚期重度癌痛患者的药学监护进行报道，为治疗方案的制订和调整提出合理建议。

1 病史摘要

患者，男，41 岁，2019年5月无明显诱因出现右侧胸痛，为持续性钝痛，CT 引导下肺穿刺病理提示：低分化癌，肺腺癌。后行化疗和镇痛治疗，化疗方案为顺铂＋培美曲塞二钠，镇痛方案为盐酸吗啡片20 mg·d－1，后逐渐增加剂量。服用盐酸羟考酮缓释片、度洛西汀、阿米替林、加巴喷丁等镇痛药物均出现上肢和胸部水疱，瘙痒伴疼痛，停药并给予抗过敏、对症处理后好转。目前患者右侧胸背部持续性疼痛，NRS 8 分，间断出现爆发痛，严重影响睡眠及情绪，口服硫酸吗啡缓释片480 mg q12 h，每日出现爆发痛4～5次，口服75 mg 盐酸吗啡片控制爆发痛，自觉疼痛效果控制不佳，便秘严重。为进一步镇痛治疗，于2020年12月22日以“癌性疼痛”收治入院。入院诊断：癌性疼痛；肺恶性肿瘤；骨继发恶性肿瘤；淋巴结继发恶性肿瘤；胸膜继发恶性肿瘤。患者一般情况可，精神状态正常，情绪抑郁伴焦虑，食欲尚可，睡眠质量差，每日睡眠约2 h，有夜间痛醒，便秘严重，需每2～3日给予一次番泻叶通便，体质量下降约20 kg。对花粉、紫外线、刺激性气味过敏。家族史和个人史无特殊。

2 治疗经过

临床药师对患者手术前进行疼痛评估，结果患者右侧胸肋部疼痛，针刺样、抽搐样、刀割样痛，持续发作，阵发加重，每日爆发痛4～5次；夜间疼痛较白天明显加重（20：00—次日3：00）；静息状态疼痛减轻，活动时疼痛加重；目前服用硫酸吗啡缓释片 480 mg q12 h 控制疼痛，每日出现爆发痛4～5 次，每次口服75 mg 吗啡片控制爆发痛，服药后疼痛可控制约1 h；无法入睡，每晚睡眠小于2 h，有夜间痛醒；情绪抑郁伴焦虑，影响日常生活和社交；便秘严重，每2～3日给予一次番泻叶通便。患者为重度神经病理性疼痛，镇痛药物换算成口服吗啡为1335 mg·d－1，NRS 4～5 分。

患者手术后，第一、二日鞘内吗啡用量呈上升趋势，爆发痛减少至2 次·d－1，无明显不良反应。第三日考虑患者有神经病理性疼痛，为进一步优化鞘内给药方案，提高镇痛效果，并减少吗啡使用量，药师建议泵内配方加用小剂量布比卡因，起始浓度为0.80 mg·mL－1，同时降低吗啡浓度为0.27 mg·mL－1。第四日调整布比卡因浓度为1.02 mg·mL－1，同时泵入速度提升至0.5 mL·h－1，Bolus 至 1 mL；第五日逐步提升泵入速度和Bolus 量，但患者仍多次出现爆发痛，并自诉Bolus 无效；于第六日调整泵入速度为0.66 mL·h－1，Bolus 1.45 mL，镇痛效果较稳定；第八日调整为吗啡0.3 mg·mL－1和布比卡因1.50 mg·mL－1，疼痛NRS 2 分，爆发痛2 次·d－1，达到镇痛目标；第九日患者出院，调整为吗啡1.07 mg·mL－1和布比卡因1.50 mg·mL－1，降低泵入速度为0.21 mL·h－1，Bolus 0.5 mL。

患者住院期间，药师进行用药宣教，并记录“疼痛日记”。用药宣教内容：① 镇痛泵可有效控制疼痛，阿片类用药量较口服相比，明显减少，不良反应概率相应减少，但仍需密切监测是否发生便秘、恶心呕吐、尿潴留、呼吸抑制、瘙痒等不良反应。② 不可随意调整泵入速度等设置，出现爆发痛可自行控制“Bolus”，如Bolus 30 min 后镇痛效果不佳，可补服盐酸吗啡片75 mg。③ 生活指导：调整饮食，增加纤维性食物的摄入，预防便秘；适量活动，增强体力；调节情绪，保证睡眠。④ 介绍“疼痛日记”的内容及意义，提高患者依从性，便于用药调整。“疼痛日记”内容包括：鞘内输注药物方案调整、泵入速度、Bolus 调整、疼痛评估、爆发痛及处理、用药量换算及不良反应等，其中患者术后出现爆发痛时间和次数不定，多与自主活动（如起身，运动等）相关，白天及睡前多发，“疼痛日记”详见表1。

表1 患者鞘内输注后“疼痛日记”

患者经治疗后，疼痛得到改善，NRS 2 分，爆发痛2 次·d－1，无便秘、皮疹等不良反应，顺利完成了由口服到鞘内镇痛的改变，于2021年1月4日带泵出院。

3 讨论

3.1 患者疼痛评估

随着癌痛规范化管理体系日渐完善，临床药师参与癌痛治疗的定位及意义逐渐清晰，如参与癌痛多学科诊疗[3]、干预癌痛治疗不合理用药[4]等，主要进行疼痛及药物治疗评估，并针对患者药物治疗相关问题提出优化建议，以提高癌痛患者的用药依从性及生存质量，减少阿片类药物消化系统不良反应发生率[5-6]，保证患者镇痛用药的有效性和安全性。

本例癌痛患者治疗过程中，临床药师综合评估治疗药物，开展全程、动态疼痛评估，并记录“疼痛日记”，有助于患者镇痛方案及药物剂量调整，以取得较好的镇痛效果。患者系肺癌及多部位转移致疼痛，疼痛部位以胸背部为主，且主要表现为神经病理性疼痛，长期服用镇痛药物出现耐受，剂量不断增加，入院时口服硫酸吗啡缓释片480 mg q12 h 控制疼痛，盐酸吗啡片75 mg控制爆发痛（4～5 次·d－1）。换算后吗啡日用量约为1335 mg，疼痛评分NRS 4～5 分，为中度疼痛，便秘不良反应严重，睡眠差。对花粉、紫外线、刺激性气味及盐酸羟考酮缓释片、度洛西汀、阿米替林、加巴喷丁等药物过敏。综合分析，患者为难治性癌痛、神经病理性疼痛，经鞘内镇痛泵治疗后，出院NRS 2 分，为轻度疼痛，爆发痛2 次·d－1，疼痛控制可，无便秘等不良反应，睡眠改善，患者满意。

3.2 患者行鞘内输注方法镇痛的评价

鞘内镇痛用于临床始于20世纪70年代，鞘内使用药物能够直接作用于脊髓及大脑中的多种离子通道及受体，避免了口服的首过效应及血脑屏障，用量远远低于全身给药量，同时可减少药物全身不良反应。目前常用来治疗中重度顽固性疼痛，效果确切。一般适用于常规应用吗啡类药物治疗疼痛没有明显减轻，出现难以忍耐的副作用，测试成功、无植入禁忌证、预期寿命大于3个月，排除椎管内转移的疼痛患者[7]。入院前患者口服吗啡约1335 mg，用量大，每日仍出现爆发痛4～5 次，疼痛控制不佳，并伴有严重便秘，可以考虑使用鞘内输注镇痛药物治疗。

使用鞘内药物输注系统联合自控镇痛法（PCA）进行镇痛治疗[8]，可自行追加给药，防控爆发痛。定量、定时、定速输注镇痛药物，血药浓度时刻保持稳定，可有效减少个体间药代动力学和药效波动，同时根据患者需求随时调整，可操作性强，长期使用经济合算，能实现个体化镇痛治疗。

1.2 市场优势 烟台作为重要的樱桃生产基地，我国各省各地的销售的樱桃大部分都来源于山东烟台，特别是福山区。由于樱桃的自然特性加上运输的局限性使的樱桃在其他地方的售价相对较高。随着冷链物流的发展，福山大樱桃在我国内陆地区的市场巨大。烟台地处胶东半岛，地理位置优越，与渤海黄海濒临，与日韩隔海相望，占据了十分有利的出口位置，特别有利于福山大樱桃的海外销售。所以，无论是海内市场还是海外市场都拥有广阔前景。

患者经鞘内吗啡测试后，镇痛效果佳，且无明显不良反应，无感染、菌血症、败血症、静脉血栓病史、肝素诱发血小板缺乏症、植入材料过敏等鞘内药物输注的禁忌证。可考虑使用鞘内输注吗啡镇痛。

3.3 患者鞘内给予镇痛药物方案分析

目前应用于鞘内的阿片与非阿片类药物主要为吗啡、氢吗啡酮、芬太尼、舒芬太尼、布比卡因、罗哌卡因、齐考诺肽、可乐定等[9]。该患者癌症治疗预后差，曲马多、羟考酮及加巴喷丁等镇痛药物过敏，入院前口服大剂量吗啡，疼痛控制不佳，伴有严重的便秘，口服镇痛方案出现瓶颈现象，有使用吗啡鞘内输注给药的适应证。

一般口服吗啡和鞘内吗啡的剂量换算为300∶1，该例手术导管前端在胸椎T2节段，更利于吗啡向头侧扩散，故给予患者起始剂量较小，为0.3 mg·mL－1，速度为0.23 mL·h－1，Bolus 0.5 mL，锁定时间1 h，该剂量下日消耗吗啡为1.66 mg，约为口服剂量的1/800，第二日后根据患者疼痛情况，逐步缓慢增加。

患者为混合性癌痛，为减少鞘内吗啡用量，并针对神经病理性疼痛治疗，参考2018年PACC共识关于神经病理性疼痛鞘内治疗的一线推荐方案，建议临床调整为吗啡与布比卡因联合镇痛[10]。吗啡注入脑脊液可直接作用于脑和脊髓阿片受体，而小剂量的布比卡因选择性阻滞该节段神经传导，安全性较高，并基本覆盖疼痛部位[11-12]。患者术后鞘内吗啡及布比卡因的用量均持续缓慢地上升，可能与药物的耐受和疾病的进展有关，在及时调整药物剂量后依然能维持确切的镇痛效果，且未出现明显的不良反应，表明该方案对患者镇痛安全有效。

3.4 不良反应监护

相关研究提示[13-14]，鞘内持续输注吗啡治疗癌痛的安全且有效的剂量范围一般为1～20 mg·d－1，鞘内持续输注布比卡因治疗癌痛无明显运动阻滞且安全有效的剂量范围一般为3～40 mg·d－1。为保证癌痛患者口服转换为鞘内镇痛的用药安全，鞘内输注镇痛药物从小剂量开始，缓慢增加，计算每日用量，做好疼痛评估，监测不良反应，为及时调整镇痛方案提供依据。

临床药师注意监测患者实施鞘内镇痛后可能出现的不良反应或并发症，包括恶心、呕吐、便秘、戒断症状、低颅压性头痛、尿潴留、呼吸抑制、嗜睡和颅内感染、外周水肿、激素改变、导管尖端炎性肉芽肿、痛觉过敏等。可通过适当的调整阿片类药物减量的幅度、补液及口服非甾体抗炎药、导尿并使用盐酸坦索罗辛缓释胶囊等方法处理相应症状。而对于鞘内注射阿片出现痛觉倒错和肌阵挛，应立即停止阿片药物，改用γ-氨基丁酸（GABA）激动剂等；导管尖端形成肉芽肿时镇痛作用可能会突然消失或产生新的、逐渐加重的神经症状，可选用氢吗啡酮代替吗啡，其镇痛强度是吗啡的5 倍[15]。该患者一直有便秘，使用鞘内输注镇痛药物后，阿片类镇痛药用量减少，便秘症状明显改善，如需要时可使用番泻叶泡水或麻仁润肠丸、乳果糖口服液等通便治疗[16]。

3.5 出院教育

患者出院带药：镇痛泵；盐酸吗啡片 75 mg po prn；乳果糖口服溶液 15 mL po bid。药师针对出院带药进行用药教育：

① 患者带泵出院，泵内药物可持续使用一个月。嘱患者妥善保管并合理使用镇痛泵，医务人员已调整好滴速，患者可按需使用，切忌随意调整滴速，以免剂量过大出现呼吸抑制等严重不良反应。出院后记录“疼痛日记”，包括疼痛评分、药品用量、不良反应、饮食及睡眠情况等内容，全面疼痛评估[17]。一个月后按时随诊，期间如出现疼痛明显控制不佳、不能耐受、严重不良反应等情况，需住院调整镇痛方案。

② 盐酸吗啡片可用于缓解爆发痛。主要不良反应为中枢作用及便秘，可有倦怠、嗜睡、头晕等，应注意监测。

③ 乳果糖口服溶液用于缓解便秘。服用方法为每次1 袋，每日2 次，一般服用1～2 d 可取得临床效果，如2 d 后仍未有明显效果，可考虑加量，亦可视便秘改善程度调整剂量。治疗初始几天可能会有腹胀，通常继续治疗即可消失，当剂量高于推荐治疗剂量时，可能会出现腹痛和腹泻，此时应减少使用剂量。如果长期大剂量服用，可能会因腹泻出现电解质紊乱，应监测电解质。

④ 为缓解便秘，可以多吃富含膳食纤维的食物（如谷物、豆类、橘子），同时多喝水（建议每日喝水1.5～2 L）。

⑤ 放松情志，适当运动。疼痛与情绪有关，疼痛发作时可接受心理疏导、转移注意力、听舒缓音乐、培养兴趣爱好等，以减少镇痛药物的使用。

4 小结

本次药学监护对象为1 例中年晚期混合性癌痛患者，对多种镇痛药物过敏，大剂量口服吗啡（换算成口服吗啡为1335 mg·d－1）并伴有严重便秘，自觉疼痛控制不佳。入院后给予患者经皮下输注装置鞘内输注吗啡，初始计量为1.66 mg，为口服吗啡的1/800，后调整为联合布比卡因镇痛，每日增加剂量平均速度是10%。按照NCCN 癌痛指南推荐的滴定通则，疼痛评分未变或增加的情况下，口服或静脉用量应该增加50%～100%，若鞘内给药途径按此幅度调整，风险过大。经过逐步剂量调整，患者于术后第七日镇痛效果较稳定，相比阿片滴定要求（应该在5日内、最好3日内完成），其调整周期过长。鞘内吗啡滴定剂量调整风险与获益有待进一步讨论。

患者术后疼痛整体状况得到改善后带泵出院，减少了阿片类药物的使用剂量，减轻了患者经济负担[18]。药师在患者住院期间，利用药学专业知识，采用记录“疼痛日记”的方式，对患者的疼痛治疗需求、用药获益与风险进行评估，与医护共同参与患者的癌痛诊疗过程[19-20]，在患者治疗过程中对患者的疼痛情况进行了全面的评估，提供剂量调整建议，监测不良反应，保证用药安全；对患者进行用药依从性教育，保证了其用药的安全及有效，体现了药师的价值。