米非司酮联合GnRH-a治疗子宫腺肌症合并多发性子宫肌瘤对于PGF2α、PGE2及β-内啡肽的影响

周红梅，熊爱为，凌 玲

(1.南京市江宁医院,江苏 南京 211100；2.南京市第二医院，江苏 南京 210003)

长期的流行病学研究显示，子宫腺肌症合并多发性子宫肌瘤的发病率可达(344～566)/10万人，在年龄大于40岁的育龄期女性群体中，其发病率呈进一步上升趋势[1]。临床上主要通过促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)或者联合左炔诺孕酮宫内节育系统(曼月乐)辅助治疗子宫腺肌症或者子宫腺肌症合并子宫肌瘤的患者，其中GnRH-a无论在子宫腺肌症或者合并子宫肌瘤的患者中均得到了确认疗效[2-4]。但对于合并多发性子宫肌瘤的患者，GnRH-a治疗后子宫肌瘤的复发率仍然较高，治疗后患者月经紊乱的表现仍然明显[5]。米非司酮能够通过拮抗孕激素受体，实现对于子宫肌瘤的保守性治疗效果[6-7]。为了进一步指导临床上子宫腺肌症合并多发性子宫肌瘤的保守治疗，本研究选取南京市江宁医院收治的140例子宫腺肌症合并多发性子宫肌瘤的患者，探讨了米非司酮联合GnRH-a治疗的临床效果，并探讨了治疗后的氧化应激性指标如8-异前列腺素F2α(PGF2α)、前列腺素E2(PGE2)及β-内啡肽的表达变化。

1 资料与方法

1.1资料

1.1.1一般资料 选取2015年3月至2017年1月南京市江宁医院收治的140例子宫腺肌症合并多发性子宫肌瘤的患者作为研究对象，将其分为对照组和联合组，各70例。对照组年龄26～47岁，平均(36.6±7.1)岁；肌瘤所在部位：子宫后壁36例，子宫前壁25例，子宫底9例；肌瘤最大直径(4.4±1.7)cm；痛经程度：中度22例，重度48例。联合组年龄27～49岁，平均(37.4±6.8)岁；肌瘤所在部位：子宫后壁38例，子宫前壁24例，子宫底8例；肌瘤最大直径(4.5±1.5)cm；痛经程度：中度19例，重度51例。两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.1.2纳入标准 (1)子宫腺肌症患者的诊断标准参考中华医学会制定的标准；(2)无手术治疗意愿或者有手术治疗的禁忌证；(3)合并多发性肌瘤，最大直径不超过5 cm；(4)痛经程度中重度；(5)患者子宫内膜形态改变较为明显，无法行曼月乐治疗或者自主性拒绝曼月乐(左炔诺孕酮宫内节育系统)治疗。

1.1.3排除标准 (1)并发恶性肿瘤(结合盆腔CT及盆腔磁共振排除)；(2)既往具有精神疾病、认知功能障碍[依据简易智能精神状态检查量表(MMSE)评分]；(3)近1年具有口服避孕药物及使用其他激素类药物；(4)既往有子宫肌瘤或者子宫腺肌症手术治疗病史；(5)合并严重的心肺功能障碍；(6)无法完成随访或者随访数据不可靠。本研究获得医学伦理委员会的批准。

1.2方法

1.2.1治疗方法 对照组：采用术后GnRH-a(上海丽珠制药，国药准字：H20190299)，3.75 mg，每28天1次，皮下注射，连续治疗3个月；观察组在对照组的基础上联合米非司酮口服治疗，米非司酮(浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字：H20064188)，10 g，口服，每天2次，连续治疗3个月。

1.2.2观察指标 检测并对比两组患者治疗前、治疗后3个月的血清8-异前列腺素F2α(PGF2α)、前列腺素E2(PGE2)及β-内啡肽水平；采用阴道超声检查对于治疗前后最大肌瘤直径进行评估；观察患者术后月经情况，以5～80 mL作为正 常范围，判断患者术后月经量增加、减少的发生情况。

1.2.3检测方法 采集空腹静脉血约5 mL，自然抗凝后以3 000 r/min离心10 min，取上清液采用酶联免疫吸附法测定血清中PGF2α、PGE2及β-内啡肽水平，检测试剂盒购自北京中杉金桥生物有限公司，具体检测步骤严格按照试剂盒说明书进行操作。

2 结 果

2.1两组患者的术后月经情况比较 治疗后6个月，联合组患者的月经增多率低于对照组，而联合组月经正常率高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者的月经情况[n(%)]

2.2两组患者治疗后的最大肌瘤直径的变化 治疗前及治疗后3个月，两组患者的最大肌瘤直径无明显的差异，治疗后的6个月及停药3个月，观察组患者的最大肌瘤直径较对照组明显的缩小，差异有统计学意义(t=66.933、65.378，P=0.001、0.001)。见表2。

表2 两组患者最大肌瘤直径的变化

2.3两组患者的血清PGF2α、PGE2及β-内啡肽水平比较 治疗前两组患者的血清PGF2α、PGE2及β-内啡肽水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后3、6个月联合组患者的血清PGE2及β-内啡肽水平高于对照组，PGF2α水平显著低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者的血清PGF2α、PGE2及β-内啡肽水平比较

3 讨 论

在年龄35～50岁的人群中，子宫腺肌症合并多发性子宫肌瘤的发生具有显著的上升。疾病长期的进展能够导致患者生活质量的下降，并增加患者的精神心理负担。虽然GnRH-a类药物能够通过对于体内性激素的抑制作用，实现对于腺肌症病灶组织的促进萎缩或凋亡作用，但单纯GnRH-a治疗后的患者的子宫体积仍然较大，停药后子宫肌瘤的缩小仍然有效[8]。因此，寻找可靠的治疗方式辅助GnRH-a治疗子宫腺肌症合并多发性子宫肌瘤已成为临床上妇产科一线医师的重要课题。

米非司酮已经在治疗子宫肌瘤的过程中受到了广泛的研究，但考虑到GnRH-a在单独治疗子宫腺肌症等方面的单独药物治疗效果明显由于米非司酮[9-10]，米非司酮能否在GnRH-a的基础上进一步提高GnRH-a的治疗效果仍然缺乏可靠的研究。本研究通过对于相关病例的随访分析可见，米非司酮联合GnRH-a治疗后，子宫腺肌症合并多发性子宫肌瘤患者的治疗效果明显改善，治疗后的患者月经紊乱的表现得到了显著抑制，提示了米非司酮的辅助治疗价值，米非司酮能够通过对于局部孕激素受体的拮抗作用，改善因为局部性激素紊乱导致的非近期出血症状，同时米非司酮对于子宫肌瘤的促萎缩作用，能够降低因为子宫黏膜下肌瘤的体积增大或者数目增多导致的月经紊乱表现[11]。两组患者均使用以GnRH-a为基础的药物治疗后，仍然有相当部分的患者出现月经量增多。这主要因为部分患者入组时已合并有典型的月经量增多改变，同时多数患者的子宫肌瘤为子宫黏膜下或者近黏膜下肌瘤，月经量的改变更为明显。姬华革等[12]研究者认为，单纯GnRH-a治疗后的子宫腺肌症患者的最大肌瘤直径可明显缩小，但并不认为米非司酮的辅助治疗能够进一步缩小最大肌瘤直径、改善子宫腺肌症的影像学测量指标。而本研究可以发现，米非司酮联合GnRH-a治疗后，虽然3个月内的相关指标并无显著的改善，但治疗6～12个月，观察组联合米非司酮治疗后的最大肌瘤直径缩小更为明显，这主要由于米非司酮对于腺肌症局部病灶组织中的腺体的增殖抑制、干扰DNA扩增过程中的细胞分裂，并能够协同抑制血管内皮细胞的迁移，抑制新生血管的形成，降低局部腺肌症病灶组织区域的血流灌注，促进病灶的萎缩和子宫体积的缩小[13]。

PGF2α是影响到子宫腺肌症患者局部腺体细胞氧化应激的重要指标，PGF2α的上升能够增加腺体细胞的侵袭能力，腺肌症病灶组织细胞对于盆腔内脏器的浸润能力的增加；PGE2及β-内啡肽的上升对于抑制局部氧化自由基的损伤具有重要价值，本研究中治疗后观察组患者的PGE2及β-内啡肽水平均明显上升，而PGF2α明显下降，提示了米非司酮对于患者的体内氧化应激性指标的改善作用，但具体机制仍不明确。其可能的主要机制部分由于米非司酮能够调控孕激素受体密度，导致孕激素代谢环境的紊乱，最终促进局部内膜组织中氧化应激性损伤的发生。本研究中，治疗后3个月血清学指标即有明显的改善，但同期米非司酮联合GnRH-a治疗组患者肌瘤大小并无明显的缩小，提示血清学指标的改善优先于影像学改变的出现。PGE2及β-内啡肽水平的上升或者PGF2α水平的下降可能影响子宫肌瘤体积的改变，外周血中PGE2、β-内啡肽及PGF2α的变化的原因，其能够通过影响平滑肌细胞脂肪酸氧化、caspase-3凋亡，导致肌纤维细胞萎缩，从而促进瘤体的缩小[11]。本研究的创新性是：探讨了米非司酮联合GnRH-a治疗子宫腺肌症合并多发性子宫肌瘤对于PGE2及β-内啡肽等指标的影响。

综上所述，子宫腺肌症合并多发性子宫肌瘤采用米非司酮联合GnRH-a治疗，能够显著改善患者的临床症状，促进最大肌瘤直径的缩小，并能够改善患者体内的氧化应激性指标。