黛力新联合米拉贝隆治疗女性膀胱疼痛综合征的疗效

张君俊，张 林，昂小杰，王程远，蔡宗强，施东辉，陈卫国△

(1.苏州大学附属第一医院泌尿外科，江苏 苏州 215006；2.苏州市吴中人民医院泌尿外科，江苏 苏州 215128)

膀胱疼痛综合征(BPS)是慢性盆底疼痛综合征中最常见的病因之一，女性发病率是男性的10倍，表现为膀胱充盈时下腹部疼痛，排尿后缓解，合并尿频尿急和夜间尿频，严重影响患者的生活质量[1]。由于BPS病因未明，症状容易反复，属于慢性病，患者有不同程度的焦虑状态[2]。目前，BPS治疗是对症、综合治疗，其中口服一线药物临床推荐阿米替林，有效率为50%左右，但该药物不良反应明显，很多患者难以耐受[3]。本研究应用小剂量黛力新联合米拉贝隆短期治疗门诊女性BPS患者，取得良好的疗效，且耐受性好，现报道如下。

1 资料与方法

1.1资料

1.1.1一般资料 回顾性分析2019年1—12月给予黛力新、米拉贝隆或米拉贝隆联合黛力新门诊女性BPS患者，其中临床资料完整的患者共89例，年龄23～78岁，平均(53.08±14.83)岁，将其分为米拉贝隆组(28例)、黛力新组(30例)和黛力新联合米拉贝隆治疗组(31例)。

1.1.2纳入及排除标准[4]纳入标准：(1)症状：憋尿时有耻骨区、腰部或外阴不适，排尿后疼痛明显缓解。(2)病程大于或等于6周。(3)辅助检查：尿常规、白细胞计数(WBC)-或+/-；超声检查：肾、输尿管、膀胱未见异常。排除标准：(1)患者清醒时，最大膀胱功能容量大于350 mL。(2)150 mL液体灌注膀胱，不出现尿急。(3)病程小于6周。(4)应用抗生素或解痉药后症状可缓解。(5)每日清醒时，白天排尿次数小于8次，夜尿次数小于2次。(6)伴有泌尿系或者女性生殖系统相关炎症、子宫内膜异位症、性传播疾病、泌尿系结石、泌尿系肿瘤等。

1.2方法

1.2.1治疗方法 分别予黛力新10.5 mg(氟哌噻吨美利曲辛片，每片含氟哌噻吨0.5 mg和美利曲辛10 mg，批准文号：国药准字J20060001)、米拉贝隆50 mg(米拉贝隆，每片50 mg，批准文号：国药准字J20180019)或黛力新10.5 mg+米拉贝拉50 mg口服治疗，每天1次，临睡时服用，疗程6周。

1.2.2随访指标 治疗前和治疗后6周分别比较各观察指标，包括O′Leary-Sant问卷表的症状指数评分(ICSI)及问题指数评分(ICPI)、膀胱过度活动症评分(OABSS)、疼痛视觉模拟评分(VAS)和2 d的排尿日记(夜间排尿次数、白天排尿次数、最大排尿量)等。

2 结 果

2.1治疗前各治疗组基线比较 89例女性BPS患者表现为中度疼痛，VAS平均值为(5.11±1.57)分、夜尿增多平均次数为(4.47±1.89)次，尿急症状OABSS平均值为(8.44±1.89)分，而且O′Leary-Sant问卷表评分均值高达(23.67±2.92)分。黛力新组、米拉贝隆组和黛力新联合米拉贝隆组患者之间治疗前的年龄、各观察指标比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 3组患者治疗前一般情况比较

2.2各治疗组观察指标的前后比较 与治疗前比较，米拉贝隆组治疗6周OABSS评分为(6.82±1.49)分，明显低于术前的(8.03±1.75)分，差异有统计学意义(P<0.001)，其他指标差异无统计学意义(P>0.05)。黛力新组，患者的VAS、ICPI和夜尿次数较治疗前明显改善(P<0.001)，其中夜尿平均降低了1.2次，其他指标无显著改善(P>0.05)。与治疗前比较，黛力新联合米拉贝隆组6周后患者的ICSI、ICPI、夜尿次数、OABSS、VAS、白天尿频次数改善，差异均有统计学意义(P<0.001)，而最大排尿量无明显改善(P>0.05)。见表2。

表2 3个治疗组治疗前后各观察指标之间的差异比较

2.3各治疗组观察指标变化值的组间比较 3组治疗后6周和治疗前各指标差值的方差分析，ICPI、OABSS、VAS、日间排尿次数、夜尿次数差异均有统计学意义(P<0.05)，而ICSI、最大尿量的差值之间差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 3个治疗组治疗前后各评分差值之间差异比较

黛力新组和联合治疗组的ICPI、VAS、夜尿次数的变化均明显优于米拉贝隆组(P=0.008、0.003、0.001、0.014、0.000、0.000)，而黛力新组和联合治疗组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。在OABSS变化方面，米拉贝隆组和联合治疗组均优于黛力新组(P=0.024，0.023)，而米拉贝隆组和联合治疗组差异无统计学意义(P>0.05)。说明米拉贝隆对于OABSS(尿急)的改善更明显。日间排尿次数变化方面，联合治疗组均优于米隆贝隆组和黛力新组(P=0.022、0.009)。在药物不良反应方面，在6周疗程中，黛力新治疗仅有3例白天轻度嗜睡，而继续服用1周后嗜睡症状均自行消退；米拉贝隆治疗中仅2例患者排尿不畅，未特殊处理，无高血压、心悸等不良反应。

3 讨 论

BPS患者最主要的症状是膀胱充盈时引起的下腹部疼痛不适和尿急，通过频繁排尿来缓解疼痛不适症状。本研究89例女性BPS患者O′Leary-Sant问卷表评分均值高达(23.67±2.92)分，典型临床表现也是中度疼痛、尿急和夜尿增多。通过黛力新联合米拉贝隆治疗6周，31例女性BPS患者ICSI、ICPI、夜尿次数、OABSS、VAS、白天尿频次数均得到明显改善。这个治疗方案目前较少见报道。

三环抗抑郁药阿米替林是BPS常用的口服治疗药物之一，小剂量(25 mg/d)也有一定疗效，症状缓解率达66.3%[5]。考虑到阿米替林治疗BPS的疗效不确切，不良反应较大，在门诊治疗女性BPS患者时会影响患者治疗的积极性。本研究选择了具有阿米替林类似作用的黛力新。小剂量(10.5 mg)黛力新是目前国内抗焦虑症常用药物之一，具有良好、快速有效的抗焦虑作用[6]。黛力新是由小剂量的三氟噻吨和四甲蒽丙胺组成的合剂。小剂量三氟噻吨是一种神经阻滞剂，主要作用于突触前膜多巴胺自身调节受体(D2受体)，促进多巴胺的合成和释放，使突触间隙中多巴胺的含量增加，再促进内啡肽的释放，而内啡肽有镇痛效应，所以能缓解慢性疼痛；氟哌噻吨增加多巴胺的释放还能抗抑郁，所以缓解慢性疼痛更有效。三环抗抑郁药四甲蒽丙胺作用似阿米替林，不过效应低于后者，是5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)双回收阻断剂，主要有抗胆碱能和抗H1受体作用。阻滞H1受体具有镇静抗炎作用，而对抗胆碱与兴奋β受体能降低膀胱逼尿肌张力。本研究中，单纯应用黛力新治疗女性BPS，可以明显缓解VAS、ICPI和夜尿增多症，说明黛力新对BPS具有一定的镇痛、舒张膀胱和抗焦虑作用。

人类膀胱中，β3受体占β受体的95%以上，是膀胱逼尿肌松弛的主要肾上腺受体[7]。米拉贝隆是高选择性β3激动剂，可以松弛膀胱逼尿肌，明显改善储尿期症状。荟萃分析的结果显示，米拉贝隆能够有效减少膀胱过度活动症(OAB)患者尿频次数和急迫性尿失禁次数，但与M3受体阻滞剂比较，在改善尿频、尿急、尿失禁和夜尿次数方面无任何优势[8]。LENA等[9]在23例IC患者应用米拉贝隆25 mg治疗6个月发现，米拉贝隆可以明显改善患者尿急症状，但不能改善ICSI/ICPI、疼痛，所以建议作为BPS的辅助治疗。本研究中，米拉贝隆组BPS患者可使患者尿频及尿急改善，从而是使OABSS评分有改善的主要原因，尽管米拉贝隆可能存在一定心血管方面的不良反应，但整体改善BPS患者尿频尿急等OAB症状的有效性和安全性方面与国外研究结果近似[10-12]。而组间比较可见，单纯米拉贝隆或者联合黛力新治疗在控制患者OABSS评分方面均优于单纯黛力新治疗，这可能与米拉贝隆改善患者的尿急和急迫性尿失禁症状有关。在本研究中，当黛力新联合米拉贝隆，除了OABSS改善外，ICSI和白天尿频次数也明显改善，相较单独使用黛力新效果更好。而尿频、疼痛、排尿次数症状改善情况均优于单纯米拉贝隆，推测黛力新通过镇痛和抗焦虑来提高米拉贝隆对BPS患者储尿期症状的作用。

黛力新联合米拉贝隆治疗女性BPS的6周疗程中，仅有轻度嗜睡和排尿不畅，无一例因不良反应退出治疗的病例。黛力新中的三氟噻吨和四甲蒽丙胺在治疗效果方面发挥了抗抑郁及止痛的协同作用，而在不良反应方面有一定的抵消。所以，黛力新主要不良反应是口干、头晕，嗜睡等，但是发生率极低，不需要任何治疗，继续服用1周后可以自行缓解[13]。本研究中，黛力新临睡时服用，不良反应更好，更容易耐受，参考了阿米替林应用的临床经验[5]。米拉贝隆的依从性好，不良反应发生率低且以轻症为主，如高血压[14]。黛力新和米拉贝隆联合治疗的不良反应未见叠加效应。对于闭角性青光眼、急性酒精、鸦片类中毒等患者，黛力新禁用。

总之，6周疗程的黛力新联合米拉贝隆综合治疗女性BPS门诊患者有较好的疗效，能够明显缓解疼痛、尿急和焦虑等临床症状，且耐受性好，无严重药物不良反应，值得临床推广应用。