局部枸橼酸钠抗凝在重度烧伤患者连续性肾脏替代治疗中的应用

黄斌，赵瑞华，费启华，李建伟，支燕，刘文军，李晓庆

昆明医科大学第二附属医院烧伤科，昆明650101

重度烧伤患者病情复杂，且易引发脓毒症、急性肾功能不全、多器官功能障碍综合征等严重并发症，死亡风险较高。连续性肾脏替代治疗（CRRT）可有效清除体内代谢废物、毒素及各种炎症介质，有利于纠正患者水电解质平衡，是重症烧伤并发急性肾损伤患者的首选治疗手段［1］。当血液与滤器和体外管路接触后凝血因子会被激活，使血小板黏附和活化，造成管路内及滤过膜表面血栓形成，影响管路中溶质的清除效率和血液流动阻力，因此抗凝是CRRT治疗的关键环节［2］。但目前CRRT的应用标准仍不规范，抗凝方案尚未形成共识。传统肝素抗凝效果确切、价格低廉，但出血风险较高。有研究发现，枸橼酸钠可与钙离子结合实现局部抗凝，且其进入体内后可被代谢，不会引起全身抗凝，出血风险降低，在重症患者尤其是有出血风险患者中有较高的应用价值［3］。尽管枸橼酸盐在CRTT中的应用已有报道［4］，但其用于重症烧伤患者CRRT的可行性和安全性尚无定论。本研究观察了行CRRT的重度烧伤患者采用局部枸橼酸钠抗凝对抗凝效果、并发症及滤器寿命的影响。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料选取本院2017年2月—2019年12月收治的88例重度烧伤患者。纳入标准：①年龄>18岁；②伤后24～72 h内出现急性肾损伤，伤后48 h内肾功能急速下降，尿量<0.3 mL/（kg·h），经常规治疗无效，需立即行CRRT治疗；③无CRRT禁忌证；④总烧伤面积≥50%，或Ⅲ度烧伤面积≥30%。排除标准：①伴免疫性、代谢性、感染性疾病者；②伴心、肝、肾等脏器功能障碍者；③伴恶性肿瘤、出血性疾病者；④对治疗所用药物过敏者；⑤伤后24 h内死亡者；⑥伴横纹肌溶解综合征者；⑦妊娠或哺乳期女性；⑧伴持续低血压者。采用随机数字表法将患者分为观察组和对照组。观察组男24例、女20例，年龄（51.05±6.88）岁，体质量（58.11±5.07）kg，APACHEⅡ评分（18.34±2.33）分；对照组男27例、女17例，年龄（50.73±7.41）岁，体质量（57.49±5.48）kg，APACHEⅡ评分（19.16±2.16）分。两组性别、年龄、体质量、APACHEⅡ评分、烧伤面积具有可比性。本研究获得医院伦理学审查通过，患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法两组入院后均予早期液体复苏、抗感染、纠正水电解质失衡和酸碱失衡、营养支持、控制血糖、保护脏器功能、机械通气等常规支持治疗，同时予CRRT治疗：经股静脉留置12 F、16 cm的双腔静脉导管。治疗设备为金宝Prismaflex连续性血液净化装置（GAMBRO）及配套的金宝1.2 m2滤器，前置换75%、后置换25%。置换液量3 000 mL/h，置换液温度37℃。血流速度100～150 mL/h，治疗时间48 h。两组在CRRT治疗过程中实施抗凝方案。对照组采用肝素钠注射液进行全身抗凝，首次剂量1 000～5 000 IU，维持剂量3～15 IU/（kg·h），总剂量12 500 IU。观察组采用4.0 mmol/L枸橼酸钠溶液进行局部抗凝，初始枸橼酸钠泵速设置为血流速度的1.2～1.5倍，置换液配方：10%氯化钾注射液13 mL+25%硫酸镁3.2 mL+灭菌注射用水750 mL+5%碳酸氢钠230 mL+生理盐水3 000 mL。氯化钾用量结合患者个体化电解质情况增减，同时以10%葡萄糖酸钙注射泵通过输液管路连接至血滤管静脉端，泵速8.8～11.0 mL/h（枸橼酸泵速的6.1%）。根据滤器后离子钙及体内离子钙调整用量，使滤器后离子钙维持在0.2～0.4 mmol/L，体内离子钙维持1.0～1.2 mmol/L。

1.3 观察指标

1.3.1 凝血及肾功能指标治疗前后采集患者空腹外周静脉血6 mL，3 000 r/min离心5 min，离心半径12.7 cm，留取血清分为2管。1管采用全自动血细胞分析仪（迈瑞BC5800型）测定凝血指标活化部分凝血酶原时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）、血小板计数（PLT），另1管采用全自动生化分析仪（奥森多4600型）测定肾功能指标血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）、胱抑素C（CysC）。

1.3.2 尿量恢复正常时间及滤器寿命以24 h尿量>400 mL为尿量正常，记录患者尿量恢复正常时间。血滤机跨膜压>450 mmHg时回血后更换滤器，记录滤器寿命。

1.3.3 并发症及预后记录两组治疗期间并发症的发生情况，包括出血、低钙血症、枸橼酸蓄积、酸碱平衡紊乱。并发症判定标准［5］：①出血：引流管出血或血色素进行性下降。②低钙血症：外周血钙离子水平<0.9 mmol/L。③枸橼酸蓄积：总钙与离子钙比值>2.5。④酸碱平衡紊乱：包括代谢性酸中毒和代谢性碱中毒。记录两组烧伤后28 d的病死率。

1.4 统计学方法采用SPSS19.0统计软件。计量资料以±s表示，组内治疗前后比较采用配对样本t检验，两组间比较采用独立样本t检验；计数资料用百分数表示，组间比较采用χ2检验，理论频数<5时采取连续校正χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后凝血指标比较两组治疗后APTT、PT均较治疗前升高，PLT均较治疗前降低（P均<0.05）；观察组治疗后APTT、PT低于对照组，PLT高于对照组（P均<0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后凝血指标比较（±s）

表1 两组治疗前后凝血指标比较（±s）

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05。

组别观察组治疗前治疗后对照组治疗前治疗后n 44 44 APTT（s）35.61±5.03 37.88±5.24*△36.10±5.31 44.28±6.26*PT（s）12.68±2.76 13.82±1.86*△12.39±2.51 17.71±1.84*PLT（×109/L）175.53±41.80 129.48±36.55*△169.82±38.79 101.04±32.12*

2.2 两组治疗前后肾功能指标比较两组治疗后的血清Scr、BUN、CysC水平均较治疗前降低，且观察组低于对照组（P均<0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后肾功能指标比较（±s）

表2 两组治疗前后肾功能指标比较（±s）

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05。

组别观察组治疗前治疗后对照组治疗前治疗后n 44 44 Scr（µmol/L）276.93±38.66 127.65±24.98*△284.71±42.28 146.12±27.83*BUN（mmol/L）19.68±3.12 9.78±2.02*△19.14±3.42 13.05±2.66*CysC（mg/L）3.07±0.41 1.88±0.31*△3.03±0.38 2.14±0.34*

2.3 两组尿量恢复正常时间及滤器寿命比较与对照组比较，观察组尿量恢复正常时间缩短，滤器寿命延长（P均<0.05）。见表3。

表3 两组尿量恢复正常时间及滤器寿命比较（±s）

表3 两组尿量恢复正常时间及滤器寿命比较（±s）

注：与对照组比较，*P<0.05。

组别观察组对照组n 44 44尿量恢复正常时间（d）6.98±1.22*10.84±1.65滤器寿命（h）43.77±6.13*35.18±4.92

2.4 两组并发症及预后比较观察组发生出血1例、低钙血症3例、枸橼酸蓄积3例、酸碱平衡紊乱2例，并发症发生率为20.45%；对照组分别为8、0、2、11例及25.00%。观察组出血发生率低于对照组（P<0.05），其他并发症发生率、并发症总发生率与对照组比较差异均无统计学意义（P均>0.05）。两组28 d病死率分别为20.45%、27.27%，两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。

3 讨论

血液净化疗法是重症烧伤并发急性肾损伤患者的重要治疗手段，其中腹膜透析操作简便，且无须抗凝，但易引起腹腔感染风险，且可控性差。间歇性肾脏替代治疗有利于及时清除机体代谢产物、炎症介质及水分，促进肾功能恢复，但血流动力学波动较明显［6-7］。CRRT利用对流、弥散、吸附等原理，连续性清除体内毒素、代谢产物、致病生物分子等，发挥支持和保护器官的作用，且血液循环相对更稳定，成为重症烧伤并发急性肾损伤患者的首选治疗手段。研究显示，患者自身凝血功能、抗凝、内环境状态等是确保CRRT顺利进行的基础［8］。其中抗凝是CRRT的关键环节，是影响凝血风险和滤器使用寿命的重要因素。有效的抗凝方案可显著降低滤器内凝血风险，延长滤器使用寿命，并在不增加栓塞风险的前提下避免出血。

烧伤患者的CRRT治疗多采用常规低分子肝素抗凝，低分子肝素与抗凝血酶特异结合而抑制凝血酶活性及数量，达到抗凝目的。低分子肝素的抗凝效果呈量效关系，且皮下注射的生物利用度高，抗凝效果可预测，对血小板功能的影响也较轻，加之无需进行实验室监测，因此在各级医院的烧伤患者中获得广泛应用。但由于低分子肝素的抗凝效果与剂量有关，因此也存在活动性出血风险，尤其在CRRT治疗患者中较为常见。局部枸橼酸盐是新型抗凝方式，CRRT采用枸橼酸钠进行抗凝时，在透析回路动脉端输入枸橼酸钠，其在体外循环中与血液充分混合后会鳌合离子钙，使体外循环中局部游离钙减少。而离子钙是凝血系统重要的凝血因子，参与机体外源性及内源性凝血途径。因此采用枸橼酸钠抗凝时主要是通过枸橼酸钠的络合作用可降低游离钙水平，影响FVⅡ、FⅩ、FXⅡ的活化及凝血酶原向凝血酶的转化过程，从而起到局部抗凝作用，使凝血风险降低［9-10］。本研究将局部枸橼酸钠抗凝用于重症烧伤患者CRRT，并以常规低分子肝素抗凝作为对照，结果显示，两组治疗后APTT、PT均较治疗前升高，PLT均较治疗前降低；而观察组治疗后APTT、PT低于对照组，PLT高于对照组。提示局部枸橼酸钠抗凝效果较低分子肝素更理想，且有利于减少血小板的消耗。

血清Scr、BUN、CysC是肾功能标志性指标。本研究结果显示，观察组治疗后血清Scr、BUN、CysC均低于对照组，提示观察组肾功能改善更明显。这一结果与局部枸橼酸钠良好的抗凝效果为CRRT治疗创造了更有利的条件有关，同时也促进患者尿量尽量恢复。滤器使用寿命与抗凝效果有关，抗凝效果不足时，CRRT治疗过程会因循环管路和滤器出现凝血而造成治疗中断，滤器使用寿命较短。此外，治疗过程中使用生理盐水定时冲洗管路也会影响透析充分性。枸橼酸钠局部抗凝的抗凝效果优于对照组，有利于防止血栓形成，减少因循环管路和滤器凝血造成的治疗中断，因此采用枸橼酸钠局部抗凝时滤器使用时间更长，这是观察组滤器寿命较对照组得以延长的主要原因。

研究显示，全身肝素抗凝可起到较好的抗凝效果，但也会增加出血风险［11］。本研究中，观察组出血发生率为2.27%，显著低于对照组的18.18%，提示局部枸橼酸钠抗凝不仅可有效抗凝，同时出血风险也更低。刘文悦等［12］报道，局部枸橼酸钠抗凝虽然出血风险低，但易出现枸橼酸蓄积、低钙血症等并发症。枸橼酸体外的清除多依靠滤器，其筛选系数接近1，无论是血液滤过还是血液透析均可清除部分枸橼酸。清除效率与血液流速、超滤率、替代模式等有关，因此可通过增加对流清除（增加置换液和超滤液速度）、增加弥散（增加透析液速度）等方式减少枸橼酸蓄积［13］。低钙血症的发生原因主要有两种，一种是血滤器清除了离子钙，而钙补充不足；二是枸橼酸进入体内。在CRRT治疗过程中，枸橼酸钠局部抗凝将抗凝范围局限于管路内。当血液回流至体内时，枸橼酸钠已经变成枸橼酸钙螯合物形态，多数会被滤过膜通过对流和弥散作用清除，仅少数会进入全身循环，经肝脏、肌肉组织等组织器官被代谢分解为二氧化碳和水，同时鳌和的钙离子也被释放［14-15］。因此，要想确保机体正常凝血功能，需外源性补充部分钙剂。本研究中，两组枸橼酸蓄积和低钙血症发生率的差异无统计学意义，提示在CRRT治疗过程中积极监测血液中离子钙等的浓度并在血液回输至体内前补充足量的钙剂，可在有效局部抗凝前提下获得较高的安全性，最大限度地降低并发症发生率。

吕娟娟等［16］报道，CRRT局部枸橼酸钠可降低伤后28 d病死率。但本研究中两组28 d病死率分别为20.45%和27.27%，差异无统计学意义，考虑与本研究样本量较少有关，有待进一步验证。

综上所述，局部枸橼酸钠抗凝用于重度烧伤患者的CRRT治疗具有良好的抗凝效果，且出血风险降低，对肾功能的改善作用更明显，滤器寿命延长，与低分子肝素相比优势更明显。在局部枸橼酸钠抗凝过程中，应密切监测电解质和酸碱平衡，是最大限度降低并发症风险的关键。