大剂量甲氨蝶呤多药联合化疗治疗骨肉瘤的效果及预后影响因素分析

王月宛 董胜利 李洪珂 郝申申

骨肉瘤作为一种好发于青少年人群的具有一定侵袭性的原发性骨恶性肿瘤，具有较高的致死率。过去临床上治疗骨肉瘤的方式主要为截肢，患者术后5年内的生存率不足20%。随着现代医药的不断发展，化疗药物的使用极大地提高了骨肉瘤患者的生存率，阿霉素和大剂量甲氨蝶呤联合亚叶酸能够有效地治疗骨肉瘤；此外，顺铂、奥氮平、异环磷酰胺和环磷酰胺等辅助化疗在骨肉瘤治疗中发挥较好的临床疗效[1-3]。目前，多药联合化疗能够将骨肉瘤患者的5年生存率提高到65%～70%，其在降低骨肉瘤肺转移、复发和保肢方面效果较好，其中大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)、异环磷酰胺(IFO)、阿霉素(ADM)和顺铂(CDDP)组成的联合方案在骨肉瘤的治疗中应用较为普遍[4-5]。然而，临床上对于联合用药的各个药物的剂量及其最佳治疗时间并未标准化，且HD-MTX联合多药化疗方案对患者生存率影响的统计结果方面并不一致。本文对82例骨肉瘤患者应用HD-MTX联合多药化疗进行了疗效评价，并分析其生存率影响因素，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析本院2016年9月至2018年9月间收治的82例原发性骨肉瘤患者一般资料。纳入标准：①经病理证实为未经治疗的原发性骨肉瘤；②既往无肿瘤病史；③经Enneking分级确定的Ⅰ期和Ⅱ期；④无其他可能干扰化疗的条件；⑤患者的资料均完整。男性58例，女性24例，年龄在7～62岁，平均年龄(25.8±7.2)岁；随访3年以上，最长83个月，平均48.09个月。

1.2 治疗方式

HD-MTX：第1天和第8天12 g/m2(儿童)，8 g/m2(成人)；第15天CDDP：90～120 mg/m2；第17天ADM：60 mg/m2，每31天重复一次。全部患者进行血液测试、肝肾功能和心电图均正常，术中使用PCV或PICC管防止渗出化疗。止吐药化疗前半小时给药，以防刺激脑呕吐中枢。抗酸剂也用于保护胃和肝损伤。口腔化疗当天开始护理(每天4～6次用5%碳酸氢钠冲洗)。每24 h记录一次尿量和pH值，在MTX治疗的第1天和第2天，通过静脉输注5%碳酸氢钠的液体(2 L/天)。静脉滴注甲氨蝶呤1 L生理盐水6 h以上，分别于24、48、72 h监测甲氨蝶呤(MTX)血药浓度、血常规、肝肾功能、电解质及心电图。

1.3 观察指标

记录随访3年期间患者的总生存率(OS)、局部复发、远处转移及不良反应，并分析其3年生存率的影响因素。①总生存率：从开始化疗(新辅助化疗、术后辅助化疗)到1、2、3年随访生存率，包括患者的带瘤生存率。②局部复发：肿瘤原发部位的局部复发，通常是由于未经治疗的残留活肿瘤细胞生长所致。③远处转移：转移到肺、骨和腹腔的比率。④不良反应：包括骨髓抑制、口腔溃疡、肝肾功能损害、胃肠道反应、心脏毒性、神经毒性和过敏反应。

1.4 统计学方式

采用SPSS20.0软件进行数据分析，对患者临床资料与预后进行单因素分析，其中有统计学意义的因素用COX回归模型进行多因素分析，P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 随访期间总生存率、局部复发率、远处转移率情况

82例患者随访3年内的总生存率、局部复发率、远处转移率情况分别为79.27%、7.32%、26.83%，见表1。

表1 随访期间总生存率、局部复发率、远处转移率情况(例，%)

2.2 不良反应

82例患者共进行312个周期的化疗，每位患者平均接受3.8个周期的化疗。常见不良反应包括骨髓抑制、胃肠道反应、皮疹、过敏、心脏毒性和神经毒性等，其中骨髓抑制和胃肠道反应最高达到100%(82/82)、97.56%(80/82)；而心脏毒性和神经毒性最低，分别为8.54%(7/82)、7.32%(6/82)。

2.3 预后单因素分析

单因素分析发现，骨肉瘤患者的3年生存率与病理性骨折、化疗完成、组织学反应、局部复发和远处转移密切相关(P<0.05)；而性别、年龄、肿瘤部位和血清AKP水平对患者3年生存率没有影响(P>0.05)，见表2。

表2 临床病理因素与预后的单因素分析(n=82)

2.4 多因素分析

多因素分析结果显示，病理性骨折、组织学反应、局部复发和远处转移与疾病预后独立相关(P<0.05)，见表3。

表3 COX比例风险模型回归分析

3 讨论

回顾性评估了82例骨肉瘤患者以HD-MTX为基础的联合化疗对生存率的影响，结果发现3年生存率为79.27%，局部复发率为7.32%，远处转移率为26.83%。这些结果与先前的报道[6]一致。目前，HD-MTX在内的多药化疗已被证明能够显著改善儿童骨肉瘤的预后[7]，但仍有部分患者预后不佳。为了改善骨肉瘤的治疗策略，找出影响骨肉瘤预后的因素，并判断患者是否有较好或更差的局部复发、转移和死亡风险意义重大。本研究发现性别、年龄对患者的生存率无影响，在使用HD-MTX为基础的化疗方案，Bacci等研究[8]亦发现年龄、性别不是影响患者预后的变量。

目前研究发现肿瘤对化疗药物的敏感性、年龄、血清碱性磷酸酶水平、肿瘤的大小、转移等因素都会直接影响患者的预后[9]。本研究发现，骨肉瘤患者的3年生存率与病理性骨折、化疗完成、组织学反应、局部复发和远处转移密切相关(P<0.05)。此外，多因素分析结果显示，病理性骨折、组织学反应、局部复发和远处转移与疾病预后独立相关(P<0.05)。流小舟等[10]也提出病理性骨折的存在与不良预后有关。刘巍峰等[11]指出，肿瘤体积、患者年龄和组织学肿瘤亚型对接受新辅助化疗的骨癌患者的无病生存率有显著的影响。

综上所述，大剂量甲氨蝶呤多药联合化疗的骨肉瘤患者的3年总生存率较高，其中病理性骨折、组织学反应、局部复发和远处转移是影响患者预后的独立因素。