预防照射腹主动脉旁淋巴引流区对高危子宫内膜癌患者疗效的前瞻性研究

章玲玲 刘雅雯 涂海燕 李 凌 李金高

子宫内膜癌为女性生殖道常见的恶性肿瘤之一，近年来，发病率呈上升趋势[1]。放化疗是手术后补充治疗的重要手段，可降低复发转移率[2]。对于腹主动脉旁淋巴结阴性的术后高危患者，放疗靶区范围常规包括盆腔淋巴结引流区，腹主动脉旁淋巴引流区是否需预防照射存在争议。本研究目的旨在拟收治82例术后高危子宫内膜癌患者，探讨预防照射腹主动脉旁淋巴结引流区的临床疗效及其安全性，以期指导临床工作。

1 资料与方法

1.1 一般资料

前瞻性随机选择2017年1月至2019年12月在我院手术后确诊病理存在高危因素符合补充放化疗指征的子宫内膜癌患者82例。随机分为两组，其中预防照射腹主动脉旁淋巴引流区组予盆腔外照射+腹主动脉旁淋巴引流区预防照射(EF-IMRT;n=40例)，对照组为单纯盆腔外照射(P-IMRT;n=42例)。病例入组条件：①排除严重合并症(心血管、脑血管疾病)及重要脏器功能障碍者，符合放疗指征； ②排除合并其他部位恶性肿瘤； ③首次就诊并接受内膜癌规范分期手术：筋膜外广泛性子宫加双附件切除+盆腔淋巴结清扫术+有/无腹主动脉旁淋巴结活检术； ④手术-病理分期按照2009年FIGO分期，术后具备≥1个高危因素，高危因素包括：Ib期G2或 G3；淋巴脉管癌栓；非子宫内膜样癌其他类型及Ⅱ期及Ⅲ期以上；排除腹主动脉淋巴转移的患者(Ⅲc2)；排除Ⅳb期。

1.2 治疗方法

1.2.1 手术 首次就诊子宫内膜癌均行规范分期手术：筋膜外广泛性子宫加双附件切除+盆腔淋巴结清扫术+有/无腹主动脉旁淋巴结活检术。

1.2.2 术后补充放疗 体外照射(一般术后2～4 w，腹壁切口愈合后进行)：所有患者体外照射采用6 MV X线直线加速器，行调强适形放射治疗(IMRT)，放疗剂量45 Gy，单次分割剂量1.8 Gy/d，每周5次，共25次完成，。根据RTOG推荐的放疗临床靶区勾画指南勾画靶区： ① EF-IMRT组：临床靶区CTV包括腹主动脉旁淋巴引流区、盆腔淋巴引流区、阴道残端和阴道旁组织；P-IMRT组包括盆腔淋巴引流区、阴道残端和阴道旁组织；危及器官勾画包括膀胱、直肠、小肠、股骨头和双肾②PTV：CTV上下左右后方均外放6 mm,前方外放1 cm。使用Pinnacle治疗计划系统生成调强计划。腔内后装放疗：术后阴道切缘阳性或安全边缘不足需再补充后装腔内放疗。

1.2.3 化疗 根据美国国立综合癌症网络(NCCN)指南患者行铂类为主的同步化疗(TP方案)。

1.3 观察指标

患者治疗结束后定期复查，对所有患者进行电话随访，记录生存情况，随访截至2020年12月，观察两组局部复发、远处转移及生存情况(OS、DFS)。观察两组急性不良反应，主要包括骨髓抑制、消化道症状及泌尿系统症状，参照美国放射治疗协作组(RTOG)分级标准，放射治疗结束后3个月内出现的反应即为急性放疗反应。

1.4 统计学方法

应用SPSS 21.0 统计软件包进行统计学处理。计数资料采用 χ2检验，生存率的计算采用Kaplan-Meier法，生存率的比较采用log- rank 检验，P<0.05,为差异有统计学意义。采用 Cox 比例风险回归模型进行与生存相关的多因素分析；显著性水平α=0.05，P<0.05 有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的临床资料特征

EF-IMRT组年龄37～71岁，中位年龄53岁，包括Ⅰb期13例、Ⅱ期10例、Ⅲ期17例；病理类型：子宫内膜样腺癌35例，非子宫内膜样腺癌5例；组织学分级G1级 4例、G2级20例，G3级16例。P-IMRT组年龄37～69岁，中位年龄53岁，包括Ⅰb期16例、Ⅱ期12例、Ⅲ期14例。病理类型：子宫内膜样腺癌37例，非子宫内膜样腺癌5例；组织学分级G1级 4例、G2级21例，G3级17例。两组资料对比无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。患者治疗过程中密切观察记录急性不良反应，治疗结束后定期复查，并进行电话随访，记录生存情况，随访截至2020年12月。

2.2 两组的生存率、复发率及远处转移率比较

EF-IMRT组的3年DFS显著高于P-IMRT组(97.3%vs.85.7%，P=0.049)。EF-IMRT和P-IMRT的3年0S比较无统计学差异(100%vs.97.6%，P=0.348)。生存曲线见图1～2。P-IMRT组出现远处转移5例(1例腹主动脉旁淋巴结转移，2例腹主动脉旁淋巴结转移+腹膜腔多发结节转移，1例肺部转移+骨转移，1例肺部转移)；EF-IMRT组出现1例阴道复发。EF-IMRT组及P-IMRT组远处转移率分别是0.00%VS.11.9%，P=0.024，两者有统计学差异。两者复发率无统计学意义(2.50%VS.0.00%，P=0.303)，EF-IMRT组远处转移率低于P-IMRT组。

图1 EF-IMRT组和P-IMRT组无病进展生存曲线

图2 EF-IMRT组和P-IMRT组总生存曲线

2.3 两组患者急性不良反应情况比较

两组不良反应比较，均无统计学差异(P>0.05)，见表1。

表1 两组患者急性不良反应对比(例，%)

2.4 高危子宫内膜癌患者的COX因素分析结果

盆腔淋巴结转移、病理类型、术后病理分期是影响高危子宫内膜癌患者DFS的独立危险因素，见表2、表3。

表2 与OS相关因素分析结果

表3 与DFS相关因素分析结果

3 讨论

子宫内膜癌是发生于子宫内膜上皮的恶性肿瘤，其主要转移途径为淋巴结转移(盆腔淋巴结及腹主动脉旁淋巴结)，腹主动脉旁淋巴结发生跳跃转移常见，一旦发生转移，其预后通常较差[3]。

部分学者考虑到子宫内膜癌尤其是合并高危因素患者发生腹主动脉旁淋巴结转移风险高，且主要依据的术前影像学诊断淋巴结转移存在假阴性，认为行腹主动脉旁淋巴结清扫术可减少复发转移。然而，目前相关研究显示腹主动脉旁淋巴结清扫术可能导致严重并发症[4]，且行腹主动脉旁清扫术并不能改善总生存时间，其临床疗效是否获益仍然存在很大争议[5]。辅助放疗是高危子宫内膜癌的重要补充治疗手段，该治疗手段可弥补手术治疗的不足从而提高患者的生存预后[6]。对于具有高危因素且影像学腹主动脉旁淋巴阴性高危患者，腹主动脉旁淋巴引流区预防照射是否可替代腹主动脉旁淋巴结清扫术且治疗安全有效？国外有研究表明，仅行子宫全切除+双侧附件切除术，而不行盆腔及腹主动脉旁系统性淋巴结切除术，术后这些区域辅以放疗，是一种安全、有效的治疗措施。有学者认为术后分期为晚期子宫内膜癌患者(高危患者)都应行腹主动脉旁淋巴结区照射，可降低腹主动脉旁淋巴结的复发转移率，尤其是盆腔淋巴结阳性(Ⅲc1期)，认为腹主动脉旁淋巴结转移高危患者50%与盆腔淋巴结转移有关[7-8]。Holloway等[9]进行的回顾性研究显示对于ⅢC1期患者，腹主动脉照射组(PV-PAN-RT)5年OS明显高于盆腔照射组(PV-RT)，PV-RT组复发率52%高于PV-PAN-RT组复发率26%，最常见治疗失败部位是远处转移。但另有研究表明对于ⅢC1期患者腹主动脉旁放疗组的OS及PFS高于盆腔放疗组，但无统计学差异，作者认为延伸照射没有必要，化疗联合盆腔放疗即可[10]。因此腹主动脉旁的照射是否能使患者从中获益尚不明确。本研究针对其他高危因素评估了腹主动脉旁引流区预防照射疗效，结果显示远处转移是治疗失败的主原因，EF-IMRT组远处转移率明显低于P-IMRT组(P=0.024)。EF-IMRT组3年DFS明显高于P-IMRT组(97.3%VS.85.7%，P=0.049)。 P-IMRT组出现3例腹主动脉旁淋巴结转移，EF-IMRT组未出现1例，提示预防照射腹主动脉旁淋巴结引流区或可降低腹主动脉旁淋巴结转移及其它部位远处转移风险，提高远期疗效，使患者获益。本研究患者均采用IMRT放疗技术，结果显示两组急性不良反应相比较，均无统计学差异。入组患者出现Ⅰ～Ⅱ胃肠道不良反应常见，可能由于手术患者常合并肠道粘连，肠道蠕动较差，使部分肠道受照剂量相对增加，但是严重不良反应发生率较低。Holloway等[9]研究同样显示腹主动脉旁淋巴引流区照射毒性率低，但因其为回顾性研究可能存在数据记录的不准确。其他相关前瞻性研究显示[11]，IMRT及螺旋断层放疗可明显改善危及器官受照体积，减少不良反应，先进放疗技术的优势将提高延伸野放疗在临床应用的治疗比。以上分析提示，腹主动脉旁淋巴引流区预防照射可减少远处转移且不良反应可耐受，但本研究病例数较少且随访时间较短，可能存在统计偏倚，因此尚需增加病例数延长随访时间进一步深入研究。

既往的研究表明术后病理类型为特殊病理类型子宫内膜癌、盆腔淋巴结转移(ⅢC1)、肌层浸润深度≥1/2 和LVSI、附件转移、宫颈浸润均为腹主动脉旁淋巴结转移的危险因素[12-13]，尤其盆腔淋巴结阳性与腹主动脉旁淋巴结转移密切相关[14]。本研究与上述研究结果一致，COX因素分析提示特殊病理类型、盆腔淋巴结转移、分期晚为重要的预后不良因素。

综上所述，尽管腹主动脉旁预防照射未能改善术后高危子宫内膜癌的患者的总生存期，但却可以提高患者的DFS，且不良反应可耐受，因素分析结果提示特殊病理类型、盆腔淋巴结转移、分期晚为重要的预后不良因素。因此该治疗方案或可成为术后具有高危因素的子宫内膜癌患者的临床选择。