重组人血管内皮抑制素联合贝伐珠单抗治疗中晚期非小细胞肺癌的疗效及对血清CEA、CYFRA21-1和VEGF水平的影响

李陶威 马天江 张耀勇 宋志雨 余 昶

肺癌是临床上具有较高病死率的脏器肿瘤，最常见的为非小细胞肺癌(NSCLC)，目前临床上多采用化疗延长其生存期，改善生活质量[1]。贝伐珠单抗作为重组人单克隆抗体，能够和VEGF受体发生竞争性结合，从而抑制VEGF 所诱导的血管生成[2-3]。重组人血管内皮抑制素作为全球第1个重组人血管内皮抑制素，能够抑制血管内皮细胞迁移来阻止肿瘤细胞生长的作用[4-5]。本研究联用重组人血管内皮抑制素和贝伐珠单抗治疗中晚期NSCLC，探讨其疗效及对患者血清CEA、CYFRA21-1和VEGF水平的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

研究对象选取我院2017年6月至2018年6月收治的98例NSCLC患者，其中男性51例，女性47 例，年龄45～73 岁，平均为(59.75±5.74)岁，类型：鳞癌35例，腺癌 63例；TNM 分期： 57例Ⅲ期，41例Ⅳ期。纳入标准：①均经病理检查确诊为NSCLC；TNM 分期为Ⅲ～Ⅳ期；均为首发，过往未实施放、化疗等治疗；预期的生存时间超过3个月，卡氏评分>60分。排除标准：合并各种肺部疾病；患有认知障碍、精神疾病等疾病。采用随机对照原则分为2组，各49例。对照组男性26例，女性23 例，年龄45～73 岁，平均为(59.69±5.70)岁；18例鳞癌，31例腺癌；29例Ⅲ期，20例Ⅳ期；治疗组男性25例，女性24例，年龄45～73 岁，平均为(59.81±5.78)岁；17例鳞癌，32例腺癌；28例Ⅲ期，21例Ⅳ期。2组一般资料具有临床可比性(P>0.05)。

1.2 治疗方法

对照组患者入院后静脉滴注贝伐珠单抗注射液，推荐剂量为每次15 mg/kg，每3周给药1次；治疗组在对照组基础上在治疗第1～14天静脉滴注重组人血管内皮抑制素注射液7.5 mg/m2，1次/天，连续治疗2周，然后休息1周，再继续下一个治疗周期。2组1个治疗周期为21天，2组均接受治疗3个周期。

1.3 疗效判定标准

临床疗效[6]：完全缓解(CR)：所有靶病灶基本全部消失，并且至少能够持续 4 周；部分缓解(PR)：较基线相比，靶病灶两径之和减少>30%；稳定(SD)：基线病灶长径之和没有达到 PR标准或增加没有达到PD标准；进展(PD)：基线病灶长径增加至少20%或发现新的病灶。临床获益率(CBR)=(CR例数+PR例数+SD例数)/总例数×100%；客观缓解率(ORR)=(CR例数+PR例数)/总例数×100%。

1.4 观察指标

生活质量评价[7]：治疗前后采用中文版 FACT-L(V4.0)量表评价2组患者生活质量，该量表包括社交/家庭状况、生理状况、功能状况、情感状况、肺癌附加的关注等 5 个领域，共36 个条目，评分越高生活质量越高。生存情况：通过电话随访2 年，记录并计算中位生存时间(OS)和中位无进展时间(PFS)、1 年和2 年生存率。血清CEA、CYFRA21-1和VEGF水平：治疗前后采用ELISA法测定血清CEA、CYFRA21-1和VEGF水平，具体操作步骤按照试剂盒说明书进行。不良反应：在治疗过程中根据抗癌药物常见不良反应分级标准(WHO)评价不良反应发生情况，其严重程度分为 0～Ⅳ度。

1.5 统计学方法

所有数据采用SPSS19.0 软件进行处理。计数资料采用配对资料t检验，计量资料采用卡方检验。

2 结果

2.1 2组患者临床疗效比较

经过治疗后，对照组ORR为38.78%(19/49)，显著低于治疗组的59.18%(29/49)，差异有统计学意义(χ2=4.083，P<0.05)。治疗组CBR为73.47%(36/49)，显著高于对照组的53.06%(26/49)，差异有统计学意义(χ2=4.391，P<0.05)。见表1。

表1 2组临床疗效对比/例

2.2 2组生活质量评分对比

治疗后2组生活质量量表各条目评分显著升高(P<0.05)；并且治疗组升高较多(P<0.05)。见表2。

表2 2组生活质量评分对比分)

2.3 2组患者生存情况比较

治疗组OS、PFS、1 年和2 年生存率显著高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组生存情况比较

2.4 2组血清CEA、CYFRA21-1和VEGF水平比较

2组治疗前血清CYFRA21-1和VEGF水平无差异(P>0.05)；2组治疗后血清CEA、CYFRA21-1和VEGF水平显著降低(P<0.05)；并且治疗组降低较明显(P<0.05)。见表4。

表4 2组血清CEA、CYFRA21-1和VEGF水平比较

2.5 2组不良反应发生情况比较

2组在治疗过程中均出现白细胞降低、胃肠道反应、发热、血小板降低及皮疹等不良反应，且差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 2组患者不良反应比较(例，%)

3 讨论

目前在临床上对于中晚期NSCLC 患者无法进行手术治疗，多采用化疗以延长患者生存期，提高患者生活质量[8]。血管新生是肿瘤生长、侵袭的一个重要条件，亦是肿瘤不断增殖、转移的基础，所以肿瘤组织中大量新血管生成是出现恶性肿瘤的重要标志[9]。阻断肿瘤的血液供应从而使其阻断其养分供给，可使肿瘤缺乏血供，肿瘤会逐渐缩小或者消退，所以抗血管生成药物是近几年临床上治疗恶性肿瘤的重要靶点。VEGF可参与肿瘤的生长、浸润和转移，可与 VEGFR2 相结合，从而介导血管和淋巴管的生成[10]。贝伐珠单抗作为重组人单克隆抗体，能够与 VEGF竞争性结合受体，从而抑制 VEGF 诱导的血管新生，起到抑制癌细胞生长的作用[11-12]。贝伐珠单抗具有不良反应少、不易产生抗药性和靶向性强等优点。重组人血管内皮抑制素作为一种能够抑制内皮细胞迁移的抗血管生成类药物，可以阻碍肿瘤血管新生，进而让肿瘤细胞的养分供给中断，加速肿瘤细胞的死亡，最终达到阻断其增殖和转移[13-14]。

本研究联用两种抗肿瘤血管生成药物用于治疗NSCLC，分别通过阻断VEGF受体和抑制内皮细胞迁移两种机制方面抑制肿瘤细胞新生血管生成，以提高临床疗效。治疗后治疗组CBR和ORR显著高于对照(P<0.05)，提示联用重组人血管内皮抑制素可提高治疗效果，其疗效高于单用贝伐珠单抗组。治疗后2组生活质量量表各条目评分显著升高(P<0.05)，并且治疗组升高较多(P<0.05)，提示重组人血管内皮抑制素的使用可改善患者的生活质量。治疗组OS、PFS、1 年和2 年生存率显著高于对照组(P<0.05)，提示重组人血管内皮抑制素的使用能够将患者的生存期延长。CYFRA21-1主要表达在肺组织，特别是肺部肿瘤上皮细胞细胞质中，在机体正常时其血清含量较低，当肺部出现癌变时，CYFRA21-1可被释放进入血液，CYFRA21-1水平明显增高[15]。CEA 是一种广谱的肿瘤标志物，在肺癌的鉴别诊断和病情监测等方面发挥重要作用[16]。治疗后2组血清CEA、CYFRA21-1和VEGF水平显著降低(P<0.05)；并且治疗组降低较明显(P<0.05)，提示联用重组人血管内皮抑制素可降低血清CEA、CYFRA21-1和VEGF水平。

综上所述，贝伐珠单抗联合重组人血管内皮抑制素能够有效地治疗中晚期非小细胞肺癌，降低患者血清CEA、CYFRA21-1和VEGF水平，安全性较好，值得在临床上推广应用。