甘氨双唑钠对诱导化疗后局部晚期鼻咽癌的增敏研究

李国庆 徐冰清 彭世义 许新华 邱 杨 涂子为

鼻咽癌由于特殊的解剖结构和生物学特性，放射治疗是其主要的治疗手段。早期鼻咽癌单纯放疗5年生存率达90%以上[1-2]，但约70%的鼻咽癌确诊时已是局部晚期，5年生存率仅为40%～70%[3-4]。诱导化疗+同期放化疗是目前局部晚期鼻咽癌的标准治疗方案[5]，但局晚鼻咽癌复发率仍有10%～20%[6-7]，且照射野内复发占60%[8]，如此高的复发率很可能与乏氧细胞对射线的抗拒有关[9-10]。联合乏氧细胞增敏剂，改善肿瘤细胞乏氧，提高射线的敏感性，可降低复发、转移几率，从而有望延长局部晚期鼻咽癌患者的长期生存。甘氨双唑钠(metronidazole amino acidum natrium,CMNa)是一种乏氧细胞增敏剂，研究证实它在肺癌、食管癌等肿瘤的放疗中可增强放疗疗效且对正常组织毒副作用小[11-17]。何振宇等[18-20]的研究发现甘氨双唑钠联合同期放化疗可提高晚期鼻咽癌的近期疗效，但关于甘氨双唑钠联合同期放化疗对晚期鼻咽癌的远期疗效的研究较少，且都是基于同期放化疗+辅助化疗模式的分析，诱导化疗后放化疗同期加甘氨双唑钠是否仍有增敏效果目前暂无文献报道。 本文拟研究诱导化疗后甘氨双唑钠联合顺铂同期放化疗治疗局部晚期鼻咽癌的近期与远期疗效，明确新的治疗模式下甘氨双唑钠的放疗增敏效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2010年1月至2015年1月我院就诊的初治Ⅲ～Ⅳ期局部晚期鼻咽癌患者202例。所有病例均经病理确诊为鼻咽未分化型非角化癌，胸部CT、腹部B超、全身骨扫描等排除远处转移。将患者随机分为研究组和对照组，其中研究组100例，对照组102例。2组患者的一般特征差异无统计学意义，见表1。

表1 患者一般特征/例

1.2 治疗方案

2组头颈肩面罩+真空垫固定，CT模拟机定位，6 MV的X线加速器调强照射，鼻咽原发灶(GTVnx)处方剂量:68～72 Gy/30～33次，颈部阳性淋巴结(GTVnd)处方剂量:66～70 Gy/30～33次，淋巴引流预防区照射剂量:高危区(CTV1)：60 Gy/30～33次，低危区(CTV2)：54～56 Gy/30～33次。1次/日，5次/周，共治疗6～7周。2组均先行2周期“吉西他滨+铂类”或“多西他赛+铂类”方案诱导化疗后行同期放化疗，放疗同期使用顺铂80 mg/m2单药化疗，每3周1次。研究组同期配合CMNa 800 mg/m2，放疗前1 h静脉滴注，每周3次。

1.3 疗效评价

用鼻咽+颈部MRI判断鼻咽原发灶及颈部阳性淋巴结消退情况，疗效评价采用WHO疗效评价标准。

1.4 随诊方式

采用门诊随访、电话回访或微信等方式随访，随访截止至2020年8月1日。

1.5 统计方法

使用SPSS 20.0软件进行统计分析，计数资料用率表示，组间比较用卡方检验，生存分析用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效

治疗结束后，研究组和对照组的肿瘤完全缓解率分别为94.0%(94/100)和84.3%(86/102)，研究组明显高于对照组，差异有统计学意义(χ2=4.882,P=0.027)。

2.2 远期疗效

研究组和对照组的5年总生存率分别为84.4%和64.3%，5年无进展生存率分别为76.5%和60.7%，研究组比对照组的生存率明显提高，差异有统计学意义(P<0.05)，见图1，图2。

图1 研究组和对照组总生存率的比较

图2 研究组和对照组无进展生存率的比较

3 讨论

甘氨双唑钠是我国研制的一种硝基咪唑类放射增敏剂，其亲电子作用能转移肿瘤细胞受损分子的电子，使损伤固定下来，增强放疗的损伤，特别是增强对乏氧细胞的潜在致死性损伤和亚致死性损伤，从而提高放疗对肿瘤细胞的杀灭效能，且对正常组织无放射增敏效应，是1种较安全的放疗增敏药物[21-22]。本研究首次对局部晚期鼻咽癌诱导+同期放化疗模式下甘氨双唑钠的增敏效果进行了探讨。

我们的结果表明，甘氨双唑钠同期放化疗组肿瘤完全缓解率为94.0%，对照组的肿瘤完全缓解率为84.3%，研究组较对照组的近期疗效明显提高，差异有统计学意义(P=0.027)。与之一致，王玲等的研究[23]观察甘氨双唑钠联合同步放化疗治疗局部晚期非小细胞肺癌，研究组肿瘤的完全缓解率为42.9%，对照组的为20.0%(P<0.05)，表明甘氨双唑钠联合放化疗治疗肺癌具有协同抗肿瘤作用。何振宇等[18]的研究证实甘氨双唑钠联合顺铂同期放化疗治疗局部晚期鼻咽癌的肿瘤完全缓解率(93.33%)高于对照组的73.67%(P<0.05)，提高了局部晚期鼻咽癌同期放化疗的近期疗效，提示甘氨双唑钠具有明显的放疗增敏效果。

关于甘氨双唑钠联合放化疗对局部晚期鼻咽癌远期疗效的影响，刘孟忠等[24]报道，CMNa组的5年总生存率，5年无复发生存率分别为77.7%和75.8%，对照组的分别为62.4%和63.0%，2组差异有统计学意义(P<0.05)，刘孟忠的研究是基于常规放疗模式下的研究。与其结果一致，我们的研究是在调强放疗技术时代的新的综合治疗模式下，CMNa组和对照组的5年总生存率，5年无进展生存率分别为84.4%和64.3%，76.5%和60.7%，CMNa组比对照组的生存率明显提高，差异有统计学意义(P<0.05)，表明甘氨双唑钠不仅可以提高局部晚期鼻咽癌的近期肿瘤消退率，也可以提高患者的远期生存率。

综上所述，甘氨双唑钠可提高诱导化疗+同期放化疗模式下局部晚期鼻咽癌的近期疗效及远期疗效，具有一定的临床应用价值，但需开展大样本的多中心随机对照研究进一步证明。