聚乙二醇干扰素α 序贯联合核苷类药物治疗高病毒载量e 抗原阳性乙型肝炎的疗效

王明杰，秦玉杰

（天津市滨海新区海滨人民医院感染性疾病科，天津 300280）

乙型肝炎（hepatitis B）是临床常见疾病，已经发展成为全球公共卫生问题[1]。研究显示[2]，高病毒载量e 抗原阳性乙型肝炎是发展成为肝硬化、肝细胞癌的危险因素，因此临床积极有效的治疗至关重要。抗病毒治疗可一定程度减轻肝脏炎症，阻止或延缓疾病的进展，减少或预防肝硬化的发生[3]。临床常规采用聚乙二醇干扰素α 进行治疗，其HBeAg 血清转阴率高，耐药发生率低，且停药后持续应答[4]，但临床适应证较局限，注射给药治疗个体差异性较大，且治疗费用较高，临床难以推广应用。核苷类药物通过竞争性抑制HBV-DNA 多聚酶的活性，可直接抑制HBV-DNA 复制，实现机体持久免疫控制需求[5]，但治疗疗程较长，患者依从性较差。此外，核苷类药物停药后会产生病毒变异，甚至病情恶化等问题[6]。故，临床提出联合应用聚乙二醇干扰素α 序贯联合核苷类药物治疗，理论上两者可以互相促进，达到持久免疫控制、减少耐药和不良反应的目的，但具体应用效果、安全性等尚未完全明确，需要临床进一步探究证实[7]。本研究结合2019 年8 月-2020 年4 月我院诊治的68 例高病毒载量e 抗原阳性乙型肝炎患者临床资料，观察聚乙二醇干扰素α 序贯联合核苷类药物治疗高病毒载量e 抗原阳性乙型肝炎的临床疗效，以期为临床治疗提供参考依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019 年8 月-2020 年4 月天津市滨海新区海滨人民医院诊治的68 例高病毒载量e 抗原阳性乙型肝炎患者为研究对象，采用随机数字表法分为对照组和观察组，各34 例。对照组男性18 例，女性16 例；年龄18～50 岁，平均年龄（34.17±3.78）岁；病程2～8 年，平均病程（4.78±1.10）年。观察组男性20 例，女性14 例；年龄20～49 岁，平均年龄（34.09±4.01）岁；病程2～9 年，平均病程（4.93±1.21）年。两组年龄、性别、病程比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经过医院伦理委员会批准，患者自愿参加本研究，并签署知情同意书。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准 ①均符合临床高病毒载量e 抗原阳性乙型肝炎诊断标准[8]；②HBsAg 和HBeAg 阳性＞6个月且HBV-DNA＞1×107IU/ml[9]；③纳入前3 个月均未接受抗病毒和免疫调节治疗。

1.2.2 排除标准 ①合并脑、肾、心血管等严重系统疾病者；②合并感染甲、丙、下、戊型肝炎病毒、巨细胞病毒等；③合并药物性肝损伤、自身免疫性疾病、肝硬化等；④随访资料不完善者。

1.3 方法

1.3.1 对照组 采用聚乙二醇干扰素α 序贯治疗：派罗欣（上海罗氏制药有限公司，国药准字J20120075，规格：180 μg/0.5 ml/支），皮下注射，1 次/周，1.0 μg/（kg·次），连续治疗10 个月。

1.3.2 观察组 在对照组基础上联合核苷类药物治疗：拉米夫定（葛兰素史克制药<苏州>有限公司，国药准字H20030581，规格：0.1 g/片），口服，1 次/d，100 mg/次，连续治疗10 个月。

1.4 观察指标 比较两组临床治疗总有效率、HBVDNA 转阴率、HBeAg 转阴率、HBsAg 清除率、肝功能指标[谷丙转氨酶（ALT）、血清总胆红素（TBIL）]变化以及临床不良反应（发热、白细胞下降、全身肌肉酸痛）发生情况。临床治疗疗效[10]：①显效：患者临床乏力、肝区疼痛等症状均消失，病毒学应答恢复正常，HBV-DNA 较基线降低超过102 IU/ml；②有效：患者临床症状改善，病毒学应答有改善；③无效：以上标准均未达到，甚至有加重趋势；总有效率=（显效+有效）/总例数×100%。HBV-DNA＜1×103IU/ml 为转阴，HBeAg＜1.000 S/CO 为转阴，HBsAg＜0.05 S/CO为转阴[11]。ALT、TBIL 检测：取晨起空腹静脉血5 ml，离心操作后进行检测，试剂盒由上海研生物科技有限公司提供，所有操作严格按照试剂盒说明书进行。

1.5 统计学方法 采用统计软件包SPSS 21.0 版本对数据进行分析，计量资料以（）表示，组间比较采用t检验；计数资料以[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 观察组临床治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组临床疗效比较[n（%）]

2.2 两组HBV－DNA 和HBeAg 转阴率以及HBsAg清除率比较 观察组HBV－DNA 转阴率、HBeAg 转阴率、HBsAg 清除率均大于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组HBV－DNA 和HBeAg 转阴率以及HBsAg 清除率比较[n（%）]

2.3 两组肝功能指标比较 两组治疗后ALT、TBIL 均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组肝功能指标比较（）

表3 两组肝功能指标比较（）

注：与治疗前比较，*P＜0.05

2.4 两组不良反应发生率比较 两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 两组不良反应发生率比较[n（%）]

3 讨论

高病毒载量e 抗原阳性乙型肝炎患者体内病毒载量较高，具有较强的传染性[12]。目前临床主要以抗病毒治疗为主，通过药物抑制病毒复制，阻止乙型肝炎病毒对肝脏的损伤，预防病情进一步恶化、发展，促进患者的生存质量[13]。核苷类药物虽然可抑制病毒复制，但是不能清除细胞内的HBV-DNA，停药后会启动病毒复制循环。但是聚乙二醇干扰素α 属于不同的作用机制药物，不仅可抑制病毒复制，而且可阻断病毒再感染过程，可有效清除感染肝细胞。但是因为载量病毒较高，单一抗病毒治疗效果有限，临床治疗效果不理想[14]。聚乙二醇干扰素α 序贯联合核苷类药物治疗高病毒载量e 抗原阳性乙型肝炎可通过不同机制发挥作用，但是否可提高临床治疗效果尚未有定论。

本研究结果显示，观察组临床治疗总有效率高于对照组（P＜0.05），提示聚乙二醇干扰素α 序贯联合核苷类药物治疗可提高治疗总有效率，改善治疗临床治疗疗效，该结论与李国军等[15]研究基本一致，分析认为聚乙二醇干扰素α 序贯联合核苷类药物，因为前者为长效干扰素，可与特异性受体结合，在抗病毒同时具有免疫调节作用，从而可强化病毒抑制效果，进一步提高临床治疗效果。同时观察组HBVDNA 转阴率、HBeAg 转阴率、HBsAg 清除率均大于对照组（P＜0.05），表明联合应用可提高HBV－DNA转阴率、HBeAg 转阴率、HBsAg 清除率，考虑原因为在干扰素基础上加以核苷类药物，可增加核苷类药物竞争性与病毒结合作用，有效提高干扰素免疫应答作用，进一步促进HBV-DNA 的转阴。此外，本研究中两组治疗后ALT、TBIL 均低于治疗前，且观察组低于对照组（P＜0.05），提示联合治疗可一定程度改善肝功能指标，减轻肝功能损伤，促进肝功能恢复。而两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），表明联合应用不会增加临床不良反应，具有良好的应用安全性。

综上所述，聚乙二醇干扰素α 序贯联合核苷类药物治疗高病毒载量e 抗原阳性乙型肝炎效果确切，可提高治疗总有效率，提升HBV－DNA 和HBeAg 转阴率以及HBsAg 清除率，改善肝功能，且不会增加不良反应发生几率。