当归血竭丸加味方治疗白塞病结节性红斑湿热血瘀证疗效观察※

张海滨 张 秦 张 洁 段昱方

(首都医科大学附属北京中医医院综合科，北京 100010)

结节性红斑是白塞病(Behcet's disease，BD)的一种常见皮肤表现，据报道可见于15%～78%的BD患者[1]。结节性红斑具有慢性、复发性的特点。2016-01—2019-01，我们应用国家级名老中医药专家张志真教授治疗BD结节性红斑的经验，以当归血竭丸加味方治疗BD结节性红斑湿热血瘀证患者36例，并与秋水仙碱片治疗33例对照，观察对结节性红斑临床表现、C反应蛋白(CRP)、红细胞沉降率(ESR)及针刺反应的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

1.1.1 西医诊断标准 参照BD诊断标准[2]。①反复口腔溃疡：1年内反复发作3次，由医生观察到或患者诉说有阿弗他溃疡；②反复外阴溃疡：由医生观察到或患者诉说外阴部有阿弗他溃疡或瘢痕；③眼病变：前和(或)后色素膜炎、裂隙灯检查时玻璃体内有细胞出现或由眼科医生观察到视网膜血管炎；④皮肤病变：由医生观察到或患者诉说的结节性红斑、假性毛囊炎或丘疹性脓疱，或未服用糖皮质激素的非青春期患者出现痤疮样结节；⑤针刺试验阳性：试验后24～48 h由医生看结果，试验24～48 h后出现2 mm或更大丘疹。包含①且同时包含其他4项中2项以上者，可诊断为BD。同时参照2017年BD更新评分标准[3]：眼部病变(2分)、生殖器溃疡(2分)、口腔溃疡(2分)、皮肤损害(1分)、神经系统损害(1分)、血管表现(1分)、针刺试验阳性(1分)，累计得分≥4分者可诊断为BD。

1.1.2 中医辨证标准 参照2012年中华中医药学会“瓜藤缠”中湿热证、血瘀证标准[4]：结节触痛明显,皮损紫红或黯红,隐隐作痛，双下肢红斑，胫踝水肿。舌黯红，或有瘀斑,苔薄或腻,脉弦细涩或濡滑。

1.1.3 纳入标准 ①符合上述西医诊断标准及中医辨证标准；②治疗前1周内出现1个及1个以上结节性红斑，伴疼痛；③患者能够完成2周治疗，资料完整并且配合随诊；④患者对本研究均知情同意，并签署知情同意书。

1.1.4 排除标准 ①治疗前口腔或外阴溃疡急性发作>3处；②结节性红斑发生破溃；③合并眼、心脏、胃肠、神经系统、大血管损害急性发作者；④明确诊断为其他风湿免疫性疾病、皮肤血管炎，淋巴细胞干扰素释放试验检测结果阳性者；⑤明确诊断的其他皮肤疾病引起的结节性红斑者；⑥治疗2周后更换药物者；⑦对治疗药物过敏或不耐受，以及在治疗中发生明显不良反应者。

1.2 一般资料 全部69例均为我院白塞病专病门诊就诊的BD结节性红斑湿热血瘀证患者，按照随机数字表法分为2组。治疗组36例，男10例，女26例；年龄16～67岁，平均(37.47±13.08)岁；病程8～107个月，平均(51.47±25.10)个月；白塞病近期活动性量表评分(BDCAF)[5]1～3分，平均(1.74±0.60)分。对照组33例，男12例，女21例；年龄14～73岁，平均(38.17±17.87)岁；病程3～104个月，平均(48.28±33.93)个月；BDCAF评分1～3分，平均(2.11±0.66)分。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治疗方法

1.3.1 治疗组 予当归血竭丸加味方口服。药物组成：当归9 g，莪术12 g，赤芍9 g，五灵脂15 g，血竭粉(冲服)1 g，黄芩9 g，黄连6 g，黄柏12 g，栀子6 g。日1剂，水煎2次取汁200 mL，分早、晚2次口服。

1.3.2 对照组 予秋水仙碱片(广东彼迪药业有限公司，国药准字H20113208)0.5 mg，每日1～2次口服。

1.3.3 疗程 2组均治疗2周。

1.4 观察指标 ①2组治疗前后及治疗后3个月随访时测量结节性红斑数量及最大结节大小(长径×短径)；②2组治疗前后及治疗后3个月随访时评价患者结节性红斑疼痛情况，采用视觉模拟评分(VAS)[6]评估，根据患者的主观感觉以0～10分记分，0分表示无疼痛，10分表示剧烈疼痛；③2组治疗前后及治疗后3个月随访时均清晨空腹取肘静脉血，采用颗粒增强免疫透射比浊法检测CRP水平，试剂盒购自德赛诊断系统(上海)有限公司，采用血沉检测仪(德国Greiner Bio-one公司)检测ESR；④2组治疗前后评估针刺反应：皮肤常规消毒后，使用无菌皮内针头(美国BD公司)刺入患者前臂屈面中部皮内5 mm后退出，24～48 h后观察针刺部位皮肤反应，局部出现≥2 mm丘疹即为阳性。

2 结果

2.1 2组治疗前后及随访时结节性红斑个数、大小及疼痛VAS比较 见表1。

表1 2组治疗前后及随访时结节性红斑个数、大小及疼痛VAS比较

由表1可见，治疗后及随访时2组结节性红斑个数、大小及疼痛VAS均较本组治疗前降低(P<0.05)，随访时2组结节性红斑大小、疼痛VAS及治疗组结节性红斑个数均较本组治疗后降低(P<0.05)。治疗后及随访时治疗组结节性红斑个数、大小均低于对照组同期(P<0.05)。随访时对照组结节性红斑个数与本组治疗后比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后及随访时2组疼痛VAS比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 2组治疗前后及随访时CRP、ESR水平比较 见表2。

表2 2组治疗前后及随访时CRP、ESR水平比较

由表2可见，治疗后及随访时2组CRP、ESR均较本组治疗前降低(P<0.05)，随访时2组CRP均较本组治疗后降低(P<0.05)，对照组ESR较本组治疗后降低(P<0.05)。随访时治疗组ESR与本组治疗后比较差异无统计学意义(P>0.05)，2组治疗后及随访时CRP、ESR比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.3 2组针刺反应阳性率比较 见表3。

表3 2组针刺反应阳性率比较 例(%)

由表3可见，治疗后2组针刺反应阳性率均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗后治疗组低于对照组(P<0.05)。

3 讨论

结节性红斑是BD皮肤损害的常见表现之一，表现为好发于下肢伸侧的疼痛性红斑、结节，其病理是一种炎症性脂膜炎，也有学者认为是真皮中小血管及脂膜炎的炎症性疾病。2018年欧洲抗风湿联盟(EULAR)提出，BD是一种典型的复发和缓解过程，治疗的目的是迅速抑制炎症的恶化和复发，为了获得最佳照护，需要多学科方法，个性化治疗。当只有皮肤、黏膜和关节受累时，治疗方案可以根据患者的意愿、病况对其生活质量的影响进行调整，同时权衡药物的不良反应相关的风险。EULAR推荐治疗和预防复发皮肤黏膜病变(尤其是结节性红斑和生殖器溃疡)首选秋水仙碱[7]。但临床使用秋水仙碱易出现恶心、呕吐、胃痛、腹泻等消化道不良反应，严重者出现血液系统或神经系统副作用，因此临床多短时间、小剂量使用，出现不良反应即停药，对治疗有一定的局限性。

BD结节性红斑中医病名为“瓜藤缠”。多因起居劳倦及饮食不节，损伤脾气，运化失常，迁延日久，酿生湿热，湿热下注，壅遏皮肤经络，故见红斑结块，发于皮下肌肉之间，视之色红肿起，扪之疼痛灼热，发病时常见舌红、苔黄腻、脉弦滑，是为湿热证证候；结块疼痛多呈锐痛，痛有定处，按之加重，伴色素沉着，属于中医血瘀证证候。治疗以化瘀散结、清热化湿为法。本研究当归血竭丸加味方即当归血竭丸与黄连解毒汤合方。当归血竭丸出自《太平圣惠方》，治“妇人产后，恶物不下，结聚成块，心胸痞闷，脐下坚痛……”黄连解毒汤出自《肘后备急方》，功用泻火解毒，擅祛三焦火热之毒，如大热烦躁，或热病吐衄、发斑、下利，或湿热黄疸，以及外科疮疡疔毒等。当归血竭丸加味方中五灵脂活血化瘀止痛，血竭内服活血散瘀，莪术行气祛瘀，当归、赤芍和血行血，5味药相合，调血分之瘀滞，散结块而止痛；合用黄连解毒汤以清热祛湿，其中黄芩、黄连、黄柏清热燥湿，黄芩泻肺、肝之火，黄连泻心火，黄柏泻肾火，栀子可引三焦之热下行，清热利湿凉血解毒。诸药合用，共奏活血化瘀、清热祛湿之效。近代医家冉雪峰方解云：“当归、芍药生血养血，莪术导滞，血竭散瘀；而五灵脂则独用四两，是以灵脂为主药，深入浊阴，香药不能散之结，而唯臭药能散之；香药不能破之滞，而唯臭药能破之，所谓必同其气，可使平也。”《珍珠囊》“疮疡主治心法”中曰“疮痛甚者，加用黄芩、黄连、黄柏”，《本草纲目》谓栀子“去热毒风”。此外，黄柏在BD结节性红斑的治疗中具有特殊的作用。《本经》记载黄柏“主五脏肠胃中结热，阴伤蚀疮”；《名医别录》补充其功能“疗惊气在皮间，肌肤热赤起，目赤热痛，口疮”。《本经疏证》说“《本经》主治所谓五脏肠胃中结热者，当作五脏之热结于肠胃中解，九窍不和，乃肠胃之所生病也”，黄柏能解在内之伏热，而肌肉、九窍之病尽除。BD以口腔、外阴溃疡、眼炎等孔窍病变为特征，其病变部位所在恰好包含在黄柏主治“口疮”“阴伤蚀疮”“目赤热痛”之内，特别是“肌肤热赤起”的描述，与结节性红斑极其相似，是其在诸多清热燥湿药中的独到之处。现代医学研究显示，BD结节性红斑患者免疫失衡是重要发病机制。吴秀华[8]研究发现，初治活动BD患者血清中肿瘤坏死因子α(TNF-α)、干扰素γ(IFN-γ)、白细胞介素8(IL-8)和IL-6水平高表达,刺激巨噬细胞诱导产生M1样巨噬细胞，诱导T淋巴细胞向辅助性T细胞1(Th1)为主的细胞增殖分化。现代药理研究表明，莪术醇通过抑制核转录因子(NF-κB)信号通路,下调炎症因子TNF-α、IL-6、IL-1β表达水平，缓解炎性反应[9]，莪术的另一主要成分姜黄素通过调节耐受树突状细胞和诱导Treg的分化介导抗炎作用[10]；赤芍能抑制小鼠病变皮肤中Th1和Th17细胞因子的表达，改善小鼠银屑病样皮损[11-12]；血竭中分离出的黄酮类化合物对炎症性热痛有镇痛作用[13]；五灵脂具有抗炎镇痛作用[14]；黄连解毒汤通过作用于糖酵解、鞘脂代谢和谷氨酰胺代谢的相关靶点，影响其代谢产物和酶，从而调节巨噬细胞炎性反应[15]，还可以促进局部组织内抗炎的M2细胞分化、限制促炎的M1分化[16]。

本研究结果显示，治疗后及随访时2组结节性红斑个数、大小及疼痛VAS均较本组治疗前降低(P<0.05)，随访时2组结节性红斑大小、疼痛VAS及治疗组结节性红斑个数均较本组治疗后降低(P<0.05)，且治疗后及随访时治疗组结节性红斑个数、大小均低于对照组同期(P<0.05)。提示当归血竭丸加味方能有效减少结节性红斑数量及大小，明显缓解疼痛。

BD活动期CRP水平升高、ESR增快。CRP是经典的急性时相蛋白，当发生组织损伤时其浓度在血浆中急剧上升，激活补体并加强吞噬细胞的吞噬，从而发挥抗炎作用，清除损伤、坏死、凋亡的组织细胞。ESR指单位体积内血液中红细胞在一定条件下沉降速度，可以作为判断炎症活动的可靠指标，其升降与BD活动性一致，通常作为诊断及判断BD疗效的指标[17]。本研究结果显示，治疗后及随访时2组CRP、ESR均较本组治疗前降低(P<0.05)，随访时2组CRP均较本组治疗后降低(P<0.05)，对照组ESR较本组治疗后降低(P<0.05)。提示当归血竭丸加味方能改善BD结节性红斑患者体内炎性状态，缓解病情。

针刺反应又称“皮肤非特异性变态反应”，是BD的特异性皮肤损害，此试验特异性较高且与疾病活动性有关[18]。本研究结果显示，2组治疗后针刺反应阳性率均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组低于对照组(P<0.05)。提示当归血竭丸加味方通过缓解BD结节性红斑患者体内炎性状态，从而改善患者症状。

综上所述，当归血竭丸加味方治疗BD结节性红斑湿热血瘀证可改善患者皮肤症状，改善体内炎性状态，在减少结节性红斑数量、大小及针刺阳性反应方面优于秋水仙碱，长期疗效佳，值得临床推广应用。