盐酸奥洛他定联合卡介菌多糖核酸对慢性自发性荨麻疹的疗效观察

任英云， 李其林，2， 苏淡彬， 李嘉萍， 魏晓霞， 王磊

1.前海人寿广州总医院皮肤科,广东 广州 511300;2.暨南大学附属广州红十字会医院皮肤科,广东 广州 510220

慢性自发性荨麻疹是一种持续或间歇发作时间超过6周，且没有可识别的诱发因素情况下发生的疾病[1]。第二代非镇静H1受体拮抗药[2]是治疗首选，但仍不能治愈所有的患者。近年来研究发现T淋巴细胞亚群可能参与调控慢性荨麻疹的发生发展[3-6]，提示临床治疗中可以通过调节外周血T淋巴细胞亚群紊乱，提高患者的细胞免疫功能来治疗慢性荨麻疹[7-8]。我科采用肌注免疫调节药物卡介菌多糖核酸联合口服盐酸奥洛他定片治疗慢性自发性荨麻疹，取得较好疗效。

1 资料与方法

1.1 临床资料

纳入2020年1月—2021年1月至我科门诊就诊的慢性自发性荨麻疹患者90例，通过随机数字表法随机分配到两组。观察组47例，其中男22例，女25例；年龄19～55岁，平均(35.87±8.97)岁；病程2～96个月，平均(43.51±23.42)个月；对照组43例，其中男21例，女22例；年龄20～54岁，平均(37.93±8.40)岁；病程3～94个月，平均(40.16±21.35)个月。两组患者性别(2=0.04，P=0.85)、年龄(t=1.12,P=0.13)及病程(t=0.71,P=0.24)无明显差异。另选45例本单位体检健康者作为健康对照组，其中男21例，女24例；年龄20～55岁，平均(37.44±8.04)岁。三组比较，性别(2=0.66，P=0.72)及年龄(F=0.73,P=0.48)均无明显差异。

入选标准：①临床上明确诊断为慢性自发性荨麻疹[1],就诊时处于疾病活动期，出现红斑风团瘙痒，且风团瘙痒程度均为中重度，当日荨麻疹活动度评分(urticaria activity score，UAS)评分≥4分；②年龄：18～<60 岁；③1周内未口服抗组胺药物，3个月内未使用糖皮质激素及其他免疫调节剂；④能按时完成试验者;⑤签署知情同意书。

排除标准：①对试验药物过敏；②现服用大环内酯类抗生素、咪唑类抗真菌药；③现服用其他抗组胺药物、糖皮质激素及其他免疫调节剂；④合并有自身免疫性疾病；⑤肝肾功能异常；⑥儿童、孕妇、哺乳期妇女及老年患者。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 观察组：口服盐酸奥洛他定片(批准文号：国药准字J20170021)5 mg/次，2次/d，同时给予肌内注射卡介菌多糖核酸注射液(批准文号：国药准字S20043032) 1 mL/次，隔日1次，治疗12周。对照组：单纯口服盐酸奥洛他定片，用法、用量及疗程同观察组。

1.2.2 血清T淋巴细胞亚群含量的检测 分别采集90例慢性自发性荨麻疹患者治疗前、治疗12周后及45例体检健康者的外周静脉血2 mL，经流式细胞仪(美国BD公司，CANCO-2)检测外周血T淋巴细胞亚群的含量变化，包括CD3+T淋巴细胞、CD4+T淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞，计算CD4+/CD8+的比值。

1.2.3 疗效评价 采用UAS[9-12]对两组患者治疗效果进行评估。每日风团数目评分和瘙痒程度评分相加即为当日UAS评分。风团数目分为4个等级：无，计0分；<20个，计1分；20～50个，计2分；>50个，计3分。瘙痒程度分为4个等级：无，计0分；轻微瘙痒，计1分；明显瘙痒，但尚不影响日常生活或睡眠，计2分；严重瘙痒，不能忍受，严重困扰日常生活或睡眠，计3分。UAS评分越高，荨麻疹活动度越高，患者病情越重。疗效指数=(治疗前总积分-治疗后总积分)/治疗前总积分×100%。疗效指数≥90%为治愈，60%～89%为显效，20%～59%为好转，<20%为无效。有效率=(治愈例数+显效例数)/总例数×100%。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 临床疗效比较

观察组和对照组12周有效率分别为87.23%和69.77%(表1)，差异有统计学意义(2=4.11，P=0.043)。

表1 两组患者治疗后临床疗效比较 (例)Table 1 Comparison of clinical effects between two groups after treatment (Case)

2.2 外周血T淋巴细胞亚群比较

治疗前，观察组与健康对照组相比，外周血CD3+、CD4+T淋巴细胞含量及CD4+/CD8+比值降低，差异有统计学意义(t分别为14.26、44.31、12.65，均P<0.01)；CD8+T淋巴细胞含量无明显差异(t=1.11,P=0.13)。对照组与健康对照组相比，外周血CD3+、CD4+T淋巴细胞含量及CD4+/CD8+比值降低，差异有统计学意义(t分别为14.27、44.06、12.27，均P<0.01)。治疗前观察组与对照组相比，外周血CD3+、CD4+、CD8+T淋巴细胞含量及CD4+/CD8+比值无明显差异(t分别为0.25、0.41、0.30、1.01,均P>0.05)。

治疗后：观察组与治疗前相比，外周血CD3+、CD4+T淋巴细胞含量及CD4+/CD8+比值上升，差异有统计学意义(t分别为9.79、38.00、12.28，均P<0.01)，CD8+T淋巴细胞含量无明显差异(t=0.60,P=0.28)；观察组与对照组相比，外周血CD3+、CD4+T淋巴细胞含量及CD4+/CD8+比值上升，差异有统计学意义(t分别为8.99、33.00、14.04，均P<0.01)；CD8+T淋巴细胞含量无明显差异(t=0.03,P=0.49)。详见表2。

表2 三组T淋巴细胞亚群的比较Table 2 Comparison of T lymphocyte subsets of three

2.3 不良反应发生情况

观察组患者在肌内注射时出现一过性轻微疼痛，5例出现轻微嗜睡、倦怠感，2例出现口渴。对照组有4例出现轻微嗜睡、倦怠感，1例口渴。以上不良反应均未行特殊处理，患者均可耐受，90例患者均按时完成试验。

3 讨论

慢性自发性荨麻疹的发病机制尚不清楚，公认的核心环节是肥大细胞激活脱颗粒，释放组胺、细胞因子及炎症介质。盐酸奥洛他定片是一种新型第二代非镇静H1受体拮抗药，具有双重药理作用，不仅能抑制H1受体，同时能稳定肥大细胞，抑制炎症介质的产生，发挥抗过敏作用。一项对盐酸奥洛他定片治疗慢性自发性荨麻疹的有效性进行的多中心、随机、双盲、平行对照临床研究，4周有效率高达87.14%[13]，高于本试验的12周有效率69.77%。原因可能与本试验收集的慢性自发性荨麻疹患者病情较重有关。

由于试验中观察组患者需要肌肉注射治疗，未成年患者依从性低;试验需检测外周血T淋巴细胞亚群变化，老年患者大多存在免疫功能异常，为减少试验误差，本研究纳入18～60岁患者。CD3+反应人体细胞免疫的功能状态；CD4+分泌Th1和Th2细胞，是调控免疫反应的重要枢纽[14]。本研究外周血T淋巴细胞亚群检查结果显示：与健康对照组相比，慢性自发性荨麻疹患者CD3+和CD4+T淋巴细胞含量降低。原因可能是：①健康者外周血CD4+T淋巴细胞中Th1细胞含量高于Th2细胞，Th1/Th2处于一种动态平衡。慢性荨麻疹患者中，Th2细胞占优势，高表达IL-4和IL-5(Th2细胞分泌)[15]，Th1细胞受抑制，IFN-γ低于健康者[16]，致使Th1/Th2比例失衡，并未造成CD4+T淋巴细胞含量的绝对升高。②慢性荨麻疹皮损中大量CD4+T淋巴细胞浸润[17-19]，过多消耗了外周血中CD4+T淋巴细胞。由此可见T 淋巴细胞参与了慢性自发性荨麻疹的发生发展，调节患者T淋巴细胞亚群稳态可有效治疗慢性自发性荨麻疹。

卡介菌多糖核酸是一种有效的免疫调节剂，具有增强Th1细胞增殖、抑制Th2细胞作用，从而纠正Th1/Th2比例失衡，使免疫反应由Th2型向Th1型逆转，调节CD4+T淋巴细胞的成熟和分化，将CD4+/CD8+的比值维持在正常范围内，调节机体免疫稳态，达到抗过敏的作用[20]。本试验联合采用卡介菌多糖核酸注射治疗12周后，复查T淋巴细胞亚群含量，发现观察组CD3+和CD4+T淋巴细胞与治疗前和对照组相比均升高，CD4+/CD8+值也升高，证明联合疗法促进了T淋巴细胞亚群的稳态形成，恢复了机体的正常免疫功能，从而达到治疗荨麻疹的目的，有效率高达87.23%。

综上所述，盐酸奥洛他定联合卡介菌多糖核酸可调节慢性自发性荨麻疹患者T淋巴细胞亚群趋于稳态，从而达到治疗目的，二者联合用药安全有效，值得临床推广。