对称性肢端角化病的系统性回顾

刘晨美， 陈鸿裕， 李常兴

南方医科大学南方医院皮肤科，广东 广州 510515

对称性肢端角化病(symmetrical acral keratoderma，SAK)以肢端对称性、棕褐色、角化过度性斑丘疹为表现，好发于中青年男性，呈冬轻夏重季节性变化。皮损浸水或出汗后变白，干燥时恢复原状，多无明显自觉症状。本病由姜祎群等[1]于2008年首次报道并命名，同年朱晓浚等[2]描述了一组表现为“色素性对称性肢端角化”的病例，其临床特征与SAK相似。该病病因及发病机制不明，近年相关研究日益深入，在分子免疫学和遗传学方面有一定突破，但对其为获得性还是遗传性疾病仍有争议。本文归纳分析其发病原因、发病机制、临床特征和治疗进展，为后续研究提供参考。

1 发病原因

对称性肢端角化病的病因尚不明确，目前认为其发病是遗传与环境因素相互作用的结果。

1.1 环境因素

1.1.1 湿热气候 SAK发病存在明显季节性，多于春末夏初发病或复发，夏季加重，秋末冬初减轻或自行缓解。目前国内报道中大多数患者居住在南方或东南沿海地区时发病，且不论是否接受治疗，只要保持皮损凉爽干燥均可得到一定程度好转[3]。夏季温度高，湿度大，发汗多，皮肤水合作用好，更易受到外界环境的不良刺激，湿热气候为SAK重要诱发因素。

1.1.2 职业暴露 早前报道的SAK患者无明确相关职业性接触物，但后续大样本病例的人口学资料分析显示：患者中制衣、装修和化工厂工人占比高，部分有塑胶或橡胶长期接触史[4-5]。夏季工业生产用有机溶剂挥发增多，衣着薄少，染料、橡胶等化学物品的不良职业暴露为SAK的诱发或加重因素。

1.2 遗传因素

早期文献中患者多无SAK类似家族史，故有学者认为SAK为获得性皮肤病，并提出将其重命名为“获得性肢端角化病”[6]，也有学者以“获得性对称性肢端角化症”[7-9]“季节性获得性对称性色素性苔藓样肢端角化病”[10]等为名报道该病。但本课题组前期观察到62例SAK患者中有11.29%存在家族史[4]，刘齐等[11]报道的病例中有1例男性患者同胞姐姐有类似病史，印度报道的病例中有1例为出生后20 d发病的新生儿[12]，提示遗传因素可能在SAK的发病中扮演重要角色。

此后，一个SAK家系中被观察到连续4代共11人中有4例SAK患者，通过全基因组外显子测序和Sanger测序发现4例患者T细胞因子4(T cell factor 4，TCF4)基因第一个外显子均发生错义突变 c.85C>A(p.P29T)，且与SAK表型共传递，呈现垂直传递、连续传递的常染色体显性遗传模式。而该家系7位正常人、另28例与SAK无关患者及100例健康对照者的TCF4所有外显子及外显子-内含子边界均未检出TCF4基因突变[13]。免疫组化显示TCF4蛋白在SAK皮损中表达下降；体外细胞学试验显示突变型TCF4促使内皮蛋白(involucrin)和兜甲蛋白(loricrin)表达增加，导致表皮特异性复合体分化异常[13]，这些结果符合SAK皮损角化亢进，内皮蛋白、兜甲蛋白表达增加及电镜下角蛋白丝、张力丝异常的改变[14-15]。此发现进一步佐证遗传机制在SAK发病中的作用，TCF4可能通过调控下游靶基因影响角蛋白和表皮特异性复合体的合成与分化。但该突变尚未在其他家系中得到重复验证，散发病例中亦未见到相同突变基因。

最近，有学者对日本首例SAK患者TCF4的15个外显子进行测序后未观察到相关突变，但该研究只测定了TCF4编码区，未能明确TCF4非编码区、TCF4辅助因子或下游靶基因是否存在突变[16]。目前报道的SAK多为散发病例，但存在家族聚集性发病现象，故需深入的遗传学研究以发现更多易感基因位点。TCF4的功能涉及信号传导、细胞增殖、凋亡以及细胞黏附等多方面，研究TCF4对角质形成细胞的作用机制、TCF4基因突变与SAK之间的联系以及SAK是否存在遗传异质性对进一步探索SAK发病机制具有重要意义。

1.3 与鱼鳞病的关系

截至2020年9月，国内累计报道对称性肢端角化病逾350例，国外报道6例[12,16]，其中74例伴发寻常型鱼鳞病或有鱼鳞病家族史[1,5,10-11,17-18]。Liu等[19]研究的病例中寻常型鱼鳞病患者占67.6%，但SAK与寻常型鱼鳞病之间的关系尚不明确。

日本Akaji等[16]在不伴发寻常型鱼鳞病的SAK患者中发现丝聚合蛋白(filaggrin，FLG)发生基因突变(p.Ser2889Ter)，而FLG基因突变多见于寻常型鱼鳞病患者。目前尚无SAK与鱼鳞病相关性的研究，大部分学者仅从统计学角度描述SAK伴鱼鳞病的发生率。鱼鳞病患者在皮肤屏障受损后更易受外界理化因素影响而发生SAK，还是SAK与鱼鳞病具有部分相同发病基础仍处于猜想阶段。随着SAK伴发鱼鳞病的报道日益增多，探究二者间的关系或将成为新一轮研究趋势。

1.4 与血管炎的关系

有学者曾报道1例SAK合并血管炎的患者，表现为肢端角化性斑片及反复双小腿红斑、结节伴疼痛5年[20]。该患者SAK与双小腿血管炎发病间隔较近，鉴于二者发病机制不同，且该病例仅为个案报道，尚未有更多类似病例，二者之间是否存在相关性仍待进一步观察。

2 发病机制

本病发病机制尚未完全阐明，目前认为是表皮各层黑素颗粒增多导致皮损区色素沉着，角蛋白、表皮分化复合体蛋白及脂质分化与代谢异常导致SAK表皮增厚和皮肤屏障功能受损。

2.1 皮肤屏障功能受损

评价皮肤屏障功能的指标主要有角质层含水量、皮脂含量、经表皮水分流失(transepidermal waterloss,TEWL)等。与正常皮肤相比，SAK皮损处角质层含水量和皮脂含量降低，TEWL值增加，提示皮肤屏障明显受损[21]。基底层角质形成细胞表达水通道蛋白3(AQP3)，后者使角质形成细胞得以快速调节自身体积和渗透压，转运水、尿素及甘油等物质进入皮肤，维持皮肤水合作用。SAK皮损部位AQP3表达下降[22]，AQP3可能参与紫外线引起的皮肤水分丢失，或为SAK呈现夏重冬轻季节性变化的原因之一。

日本SAK患者的FLG基因突变常见于其他表现为皮肤干燥和皮肤屏障功能受损的皮肤病，如寻常型鱼鳞病和特应性皮炎等。FLG基因突变导致FLG及天然保湿因子含量降低，皮肤保水能力、弹性及机械性能降低，更易受到外界变应原及刺激物的侵入。

2.2 角质形成细胞分化异常

SAK皮损角质形成细胞的分化异常在组织病理和超微结构层面都可见到[14]。有学者认为皮损色素沉着归因于基底层黑素细胞和胞质内Ⅳ期黑素小体增多及表皮各层黑素颗粒增多[18,23]。此外，皮损中过氧化物还原酶I(PrxI)和胞质链接相关蛋白(CLASP1)表达上调，可能参与表皮角质形成细胞的过度增殖和异常分化，导致皮损棘层肥厚与角化过度[24]。

另有学者采用RT-PCR检测皮损脂肪酸结合蛋白(fatty acid-binding protein 5,FABP5)及二氢硫辛酰胺脱氢酶(dihydroliposamide dehydrogenase,DLD)的表达水平[25]，两者mRNA表达在SAK患者腕部皮损、皮损周围外观正常皮肤及健康人腕部皮肤间无统计学差异，但免疫组化显示皮损FABP5表达增加，DLD表达减少。皮损FABP5高表达可能参与角质形成细胞异常分化过程，其具体通路有待进一步研究，DLD表达下调提示皮损存在能量代谢失衡。

2.3 角蛋白、表皮分化复合体蛋白及脂质代谢异常

与正常皮肤相比，SAK皮损处内皮蛋白、兜甲蛋白、角蛋白1(keratin1，KRT1)、KRT14、KRT16的表达增加，Ki-67+，Melan-A+细胞数量增加[15,17,26]。KRT1的表达分化异常可能参与SAK发病过程[26]。

另有研究者观察到皮损周围外观正常皮肤已具有与皮损相似但程度较轻的超微病理变化，这些超微结构变化在伴或不伴有寻常型鱼鳞病的患者中并无明显差异，故研究者猜测SAK与寻常型鱼鳞病的发病机制不同，可能为角蛋白和(或)表皮分化复合体蛋白代谢异常所致[18]。此外，SAK皮损角质层与颗粒层移行区有许多疑似脂质溶解形成的空泡，与皮损处皮脂含量降低[21]及FABP5增加[25]共同提示本病存在局部脂质代谢异常。

2.4 其他

樊翌明等[6]采用超微结构电镜观察到水中浸泡后的SAK皮损棘层中部出现桥粒断裂现象，推测该病与桥粒异常有关，但Li等[14]在电镜下观察到皮损桥粒连接结构正常，桥粒异常在SAK中并非特异性改变。先前有学者在SAK皮损中检出马拉色菌并认为马拉色菌感染可能为致病因素之一，但后续研究发现皮损检出马拉色菌属继发感染，而非发病原因[2]。

3 临床特征

对称性肢端角化病表现为：①肢端对称性棕褐色、角化过度性斑丘疹，表面干燥粗糙，皮纹、皮沟加深，境界多清楚，皮损多对称分布于手腕、手背、指背、踝部、足背、趾背，亦可累及肘膝关节伸侧等处，掌跖部位一般不受累；②好发于中青年男性，国内报道的最小发病年龄为2岁[19]，国外报道的最小发病年龄为出生后20 d[12]；③皮损浸水数分钟后变白，干燥后恢复原状；④呈季节性发病，冬轻夏重；⑤多无明显自觉症状；⑥多无先天性疾病或慢性系统性疾病；⑦部分患者伴有不同程度的掌跖角化、掌跖多汗症或寻常型鱼鳞病。

组织病理：表皮网篮状角化过度，棘层肥厚，乳头瘤样增生，真皮浅层毛细血管扩张，管周淋巴细胞浸润，汗腺丰富，汗管扩张[27]。透射电镜下超微结构：角质层层数增多，角质化包膜连续性差，角蛋白丝结构紊乱，颗粒层及棘层上部细胞核周围角蛋白微丝、张力纤维丝异常聚集[3,14]。免疫表型特征：KRT1、KRT14、KRT16、兜甲蛋白及内皮蛋白过表达[15,17,26]。

鉴别诊断：①水源性肢端角化病:多见于女性，皮损好发于掌跖部位，表现为外观正常的皮肤浸水数分钟后出现白色鹅卵石样丘疹，伴紧绷感或烧灼感，离开水后皮损很快消失;②肢端黑棘皮病:多见于黑色人种，好发于手足背部，为天鹅绒样色素沉着性斑块，组织病理改变为乳头瘤样增生;③进行性对称性红斑角化症: 多有家族史，呈常染色体显性遗传，常于幼年发病，表现为双侧掌跖部发生弥漫性红斑及角化过度，附有片状角质化鳞屑，皮损进行性加重，角化一般持续终身不会自行消退;④皮肤垢着病：与精神异常、长期未擦洗有关，皮损呈疣状污垢堆积，用棉签蘸酒精擦洗可脱落;⑤角化型湿疹：多发生于掌指面，皮损角化过度、红斑、浸润性肥厚，瘙痒明显。

4 治疗与预后

本病尚无特殊疗法，对症治疗在一定程度上有效，但停药后病情易反复，大部分皮损冬季可自行缓解或完全消退。预后良好，有自行缓解倾向，但病情易反复。短期随访显示皮损进展缓慢且局限于肢端部位，但是否会发展至四肢近端或躯干部位仍需进一步长期随访。

4.1 一般治疗

保持皮损部位凉爽干燥，外用润肤乳等保湿剂，避免清洁用品过度刺激，减少接触化工产品。

4.2 药物治疗

钟宇眉等[28]通过统计学分析发现口服维胺酯胶囊联合外用糠酸莫米松乳膏治疗安全有效。张志扬等[5]将尿素维E软膏与丙酸氯倍他索乳膏按1 ∶1调用有效。日本学者[16]采用自身对照法，嘱患者左手使用维甲酸软膏，右手使用0.3%多磺酸粘多糖乳膏，一年后右手皮损较左手改善明显，此后双手均应用0.3%多磺酸粘多糖乳膏，皮损好转且次年夏季未见复发。

SAK皮损处皮肤屏障功能明显受损，内皮蛋白及兜甲蛋白表达异常，研发针对恢复皮肤屏障功能，修复内皮蛋白及兜甲蛋白表达的药物可能对患者有益[21]。

5 结语

对称性肢端角化病以肢端对称性角化过度性斑块与水接触后变白起皱为特征，好发于夏季，严重影响美观，干扰患者身心健康，但由于患者和医生的认识不足，常被误诊为“进行性对称性红斑角化症”“肢端黑棘皮病”“角化型湿疹”等。角化异常性疾病常与遗传相关，如寻常型鱼鳞病、掌跖角化症、对称性红斑角化症等均存在遗传基础，但关于本病是否具有遗传倾向仍存在争议，需更深入的研究界定其遗传学特征。此外，本病患者常伴发寻常型鱼鳞病或有鱼鳞病家族史，但二者关系有待阐明。既往研究多着眼于临床资料的收集分析、组织病理学和超微结构层面的观察，缺乏对免疫学、遗传学等分子生物学机制的探索，因此进一步探究SAK的发病原因和发病机制将有助于阐明该病特征，指导临床诊疗，为预防和控制本病提供新的方向。