MMP-9、TIMP-1、IGF-1在子宫内膜异位症不孕患者中的动态监测意义

赵义学

（驻马店市中心医院检验科，河南 驻马店 463000）

子宫内膜异位症是子宫内膜于子宫肌层外及覆面生长所诱发，是不孕常见诱发因素[1]。目前腹腔镜术是临床治疗子宫内膜异位症不孕主要手段，尽管能有效去除病灶，但临床长期实践发现，不同患者预后存在差异，部分患者仍难以正常受孕[2]。近年有研究提出，子宫内膜异位症对女性生育功能影响是多环节、多因素互相作用的结果[3]。因此，积极明确子宫内膜异位症不孕患者病情特征对指导完善治疗方案至关重要。美国生育协会(Retrospective american fertility association，R-AFS)分期系统是临床评价子宫内膜异位症不孕病情的主要工具，但其仅从受累部位、病灶大小及粘连程度层面评价[4]，而理想的临床分期需包含疾病自然史、受累器官最终结局、症状严重性等层面信息，因此，需进一步完善此疾病诊断机制。基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、基质金属蛋白酶组织抑制物-1（TIMP-1）、胰岛素样生长因子-I（IGF-1）是近年新发现与子宫内膜异位症发生发展有关血清学指标，但其与子宫内膜异位症不孕患者R-AFS 分期关联性及指导价值如何，尚需进一步探究。本文对此进行探讨，旨在为临床完善子宫内膜异位症不孕诊疗机制提供参考。报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年10 月-2019年10 月本院子宫内膜异位症不孕患者278例作为观察组，其中R-AFS 分期：Ⅰ期63例，Ⅱ期96例，Ⅲ期119例，同期健康体检女性86例作为对照组。观察组年龄23～35 岁，平均28.56±2.13 岁，体质量指数18～26 kg/m2，平均22.13±1.28kg/m2，初潮年龄12～17 岁，平均14.26±1.11 岁，性生活史2～14年，平均8.41±2.33年。对照组年龄22～35 岁,平均28.08±2.06 岁,体质量指数18～26 kg/m2,平均21.96±1.17kg/m2,初潮年龄12～17 岁,平均14.38±1.09 岁，性生活史2～14年，平均8.70±2.15年。两组年龄、体质量指数、初潮年龄、性生活史基础资料均衡可比（P＜0.05）。

1.2 纳入及排除标准 ⑴纳入标准：符合子宫内膜异位症诊断标准[5];未实施避孕措施1年内未受孕；无代谢性疾病、急慢性感染性疾病；无子宫畸形；知情理解签署同意书。⑵排除标准：男性因素致不孕者；可能伴其他病变致不孕者；入组前3 个月内接受激素类或免疫抑制剂治疗者。

1.3 方法 ⑴治疗方法：观察组均根据病因、病情选用药物治疗、手术治疗、手术联合药物治疗或助孕治疗，除助孕治疗外其余均结合治疗情况指导自然受孕。⑵血清学检测方法：晨空腹，采用非抗凝真空管采集肘静脉血3ml，离心（时间15min，半径10cm，转速3500r/min，采集上层血清，采用上海百蕊生物科技有限公司MMP-9 酶联免疫试剂盒、上海晶抗生物工程有限公司TIMP-1 酶联免疫试剂盒、北京科瑞美科技有限公司IGF-1 荧光免疫层析法试剂盒分别检测MMP-9、TIMP-1、IGF-1水平。操作均由资深检验科医师规范参考试剂盒说明书步骤完成。

1.4 观察指标 ⑴对比两组及观察组不同R-AFS分期患者血清MMP-9、TIMP-1、IGF-1水平。⑵分析血清MMP-9、TIMP-1、IGF-1水平与R-AFS 分期相关性。⑶统计观察组术后1年内受孕情况，对比是否受孕患者一般资料。⑷分析术后3 个月时血清MMP-9、TIMP-1、IGF-1水平单独与联合预测受孕的价值。

1.5 统计学处理 采用SPSS21.0 统计分析软件，符合正态分布的计量资料以（）表示，两组间比较采用t 检验，多组间比较采用单因素方差分析，进一步两两组间比较采用LSD-t 检验；计数资料以率表示，两组间比较采用χ2检验；受试者工作特征曲线(ROC)分析预测效能；Spearman 相关系数分析相关性。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 对比两组及观察组不同R-AFS 分期患者血清指标水平 观察组血清MMP-9、IGF-1水平高于对照组，TIMP-1水平低于对照组（P＜0.05）；观察组不同R-AFS 分期患者血清MMP-9、IGF-1、TIMP-1水平经单因素方差分析,差异有统计学意义（P＜0.05）；两两对比，随R-AFS 分期升高，血清MMP-9、IGF-1水平呈升高趋势，TIMP-1水平呈降低趋势（P＜0.05），见表1。

表1 对比两组及观察组不同R-AFS 分期患者血清指标水平()

表1 对比两组及观察组不同R-AFS 分期患者血清指标水平()

2.2 分析血清MMP-9、TIMP-1、IGF-1水平与R-AFS 分期相关性 经Spearman 相关系数分析，血清MMP-9、IGF-1水平与R-AFS 分期呈正相关，TIMP-1水平与R-AFS 分期呈负相关（P＜0.05），见表2。

表2 分析血清MMP-9、TIMP-1、IGF-1水平与R-AFS 分期相关性

2.3 对比是否受孕患者一般资料 随访1年，脱落5例，有效随访273例，受孕112例，未受孕161例。是否受孕患者药物治疗、手术治疗、手术联合药物治疗、助孕治疗占比对比，差异无统计学意义（P＞0.05）；是否受孕患者手术前后血清MMP-9、IGF-1、TIMP-1水平对比，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 对比是否受孕患者一般资料

2.4 分析术后3 个月时血清指标预测受孕的价值绘制术后3 个月时血清MMP-9、TIMP-1、IGF-1水平单独与联合预测受孕的ROC，得到AUC 值联合预测大于任一指标单独预测（P＜0.05），见表4。

表4 分析术后3 个月时血清指标预测受孕的价值

3 讨论

子宫内膜异位症是育龄期女性常见疾病，患病率达10%～15%，其中不孕患者超过30%。子宫内膜异位症不孕生物学机制复杂，除与子宫内膜异位症致盆腔结构改变有关外还可能造成机体生化反应异常，引起不孕[6,7]。

子宫位内及异位内膜组织可分泌MMPs、TIM Ps 分子,而MMPs、TIMPs 动态平衡可协调子宫内膜部位基质细胞降解、修复，以维持其内环境稳定性及内膜完整性[8,9]；IGF-1 是一种分级结构与胰岛素结构高度相似的多肽物质,且具有抑制子宫内膜细胞凋亡及促进细胞分裂等作用[10,11]。基于MMPs、TIMPs、IGF-1 物质自身生物学特性，或可为临床评价子宫内膜异位症发生发展提供新视角。本研究对此研究发现，子宫内膜异位症不孕患者R-AFS分期与血清MMP-9、IGF-1水平呈正相关，与TIMP-1水平呈呈负相关（P＜0.05），客观说明血清MMP-9、IGF-1、TIMP-1水平变化与子宫内膜异位症不孕发生发展有关。陈志华等[12]、甘露等[13]研究中表明，子宫内膜基质细胞粘附功能于子宫内膜异位症早期发病中扮演重要角色，且子宫内膜异位症患者血清MMP-9水平升高显著。另外，IGF-1是一种分级结构与胰岛素结构高度相似的多肽物质，且具有抑制子宫内膜细胞凋亡及促进细胞分裂等作用[14]。当前研究认为，IGF-1水平升高可能与子宫内膜异常生长有关[15]，但其对不孕发病的影响如何鲜见报道。本研究中观察组血清MMP-9、IGF-1水平高于对照组，TIMP-1水平低于对照组（P＜0.05），说明血清MMP-9、IGF-1水平 升高，TIMP-1水平降低可能是造成不孕的主要病机。分析可能原因是MMP-9/TIMP-1 平衡异常可能会强化子宫内膜基质细胞粘附功能,而此功能与受精、植入、胎盘形成等有关，若子宫内膜基质细胞粘附功能较强可能不利于受精过程，同时IGF-1通过促细胞有丝分裂及抑制异位内膜凋亡,促使异位内膜持续生长及存活可致胚胎植入能力降低，干扰生殖过程，造成不孕。此外，本研究还发现，未受孕患者术前、术后3 个月血清MMP-9、IGF-1、TIMP-1水平与受孕患者间均有显著差异，血清MMP-9、TIMP-1、IGF-1水平联合预测受孕的AUC 值为0.881,大于任一指标单独预测（P＜0.05）,客观证实MMP-9、IGF-1、TIMP-1水平异常与子宫内膜异位症不孕的发生关系密切，可为临床评估受孕情况积极完善治疗方案提供参考。但子宫内膜异位症不孕患者术后受孕情况同时受子宫内膜容受性及多项机体生理机能等各种因素影响，血清MMP-9、TIMP-1、IGF-1水平在预测术后受孕层面是否具有代表性仍需继续探究。

综上可知，子宫内膜异位症不孕患者MMP-9、TIMP-1、IGF-1表达与其R-AFS 分期关系密切，可通过动态监测上述指标水平预测患者术后受孕情况，指导临床完善治疗方案。