七氟烷对体外循环术后早期炎症因子及TXB2和6-keto-PGF1水平的影响

钟巍，苏孟勤，周俊辉，孟宪慧

（河南省胸科医院，河南 郑州 450000）

体外循环术后炎症反应是一种严重并发症，是导致患者术后效果不佳,甚至死亡的主要原因之一[1,2]。白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）是临床常用于判断机体炎症反应情况的炎性因子,其在体外循环术后早期即可处于高水平状态[3,4]。相关研究表明，Toll受体（TLRs）可促进TNF-α、IL-6、IL-10 等炎症因子合成、释放，使术后机体进一步炎症损伤，其中Toll受体4（TLR4）在介导内毒素LPS 信号转导中发挥重要作用[5,6]。目前，关于TLR4在体外循环术后报道罕见，对于TLR4在不同麻醉药物作用下的水平变化尚无明确报道。现有研究表明，全身炎症反应是导致体外循环术后发生肺损伤的主要原因，而血栓素A2（TXA2）、前列环素（PGI2）是参与肺损伤进展的重要炎症因子，其水平变化可以反映患者术后治疗效果[7]。丙泊酚和七氟烷是常见的麻醉药物，但对体外循环患者炎症反应抑制效果及对TLR4的影响报道较少。本研究以体外循环心脏瓣膜置换术患者作为研究对象，探讨丙泊酚与七氟烷在不同时间节点对早期炎症反应及TXB2、6 酮前列腺素F1α（6-keto-PGF1α）影响，以期为临床选择合适的麻醉药物提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取我院2018年7 月-2020年12月收治的70例心功能为Ⅱ～Ⅲ体外循环心脏瓣膜置换术患者作为研究对象，随机分为丙泊酚组（n=35）和七氟烷组（n=35）。丙泊酚组男性17例，女性18例；年龄35～57 岁，平均年龄45.73±5.61 岁；体质量指数21～27kg/m2,平均体质量指数24.13±2.26kg/m2；体外循环时间76.85±15.71min，阻断时间45.67±11.58min，心功能：Ⅱ级20例，Ⅲ级15例。七氟烷组男性15例，女性20例；年龄36～55岁，平均年龄45.65±5.70 岁；体质量指数21～27kg/m2，平均体质量指数24.22±2.18kg/m2；体外循环时间76.53±15.95min，阻断时间45.55±11.41min，心功能：Ⅱ级18例，Ⅲ级17例。两组一般资料差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经我院伦理委员会批准。所有患者及家属均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 麻醉方法 根据患者基本情况及美国麻醉医师学会ASA 评级标准制定个性化麻醉方案，两组均常规静脉推注5～30μg/kg 枸橼酸芬太尼注射液（国药集团廊坊分公司）+0.08～0.12mg/kg 维库溴铵注射液（成都天台山制药有限公司）+0.05～0.15mg/kg 咪唑安定注射液（徐州莱恩药业有限公司），丙泊酚组术中常规微量泵入2.5～5mg/kg·h的丙泊酚（西安力邦制药有限公司）进行诱导麻醉，七氟烷组术中持续吸入1～2MAC 七氟烷（鲁南制药有限公司），术中BIS 值均维持在40～50，体外循环流量维持在2～2.5L/m2·min，HCT 维持在20～30%，术后采用鱼精蛋白进行中和。

1.2.2 检测方法 所有患者均于不同时间节点采集外周静脉血5ml 离心机分离血清，同时采集EDTA抗凝血3ml，离心机分离出血浆。⑴炎症反应指标：主要包括IL-6、TNF-α 以及TLR4 等炎症反应指标：采用双抗体夹心酶联免疫吸附法（上海酶联生物科技有限公司）试剂检测血清IL-6、TNF-α水平；采用流式细胞仪FACSCalibur型（美国BD 公司）检测外周血单核细胞表面TLR4水平。⑵TXB2及6-keto-PGF1α水平：取上述所有患者血清，采用放射免疫法测定血清TXB2（北京北方生物工程有限公司）及ELISA 法测定6-keto-PGF1α（江苏江莱生物科技有限公司）。

1.2.3 不同时间节点 上述指标检测均按：麻醉诱导前（T1）、体外循环前（T2）、体外循环结束时（T3）、体外循环结束4h（T4）、体外循环结束24h（T5）等5 个时间节点进行，并对相应数据进行分析。由于TXA2和PGI2在体内不稳定，本研究以该指标稳定的代谢产物TXB2及6-keto-PGF1α 进行研究。

1.3 统计学方法 采用SPSS 21.0 统计软件。采用t检验分析不同时间节点炎性反应、TXB2、6-keto-PGF1α 等正态分布计量资料的差异；采用χ2检验分析性别、心功能分级等计数资料差异，以P＜0.05为差异显著。

2 结果

2.1 两组不同时间节点炎症反应指标变化情况七氟烷组T2、T3、T4、T5 时间段的IL-6及TNF-α水平均低于丙泊酚组,组间比较差异显著（P＜0.05）;七氟烷组T4、T5 时间点的TLR4水平低于丙泊酚组，组间比较差异显著（P＜0.05），见表1。

表1 两组不同时间节点炎性反应指标变化情况（）

表1 两组不同时间节点炎性反应指标变化情况（）

2.2 两组不同时间节点TXB2 变化情况 七氟烷组T2、T3、T4、T5 时间段的TXB2水平均低于丙泊酚组，组间比较差异显著（P＜0.05），见表2。

表2 两组不同时间节点TXB2 变化情况（）

表2 两组不同时间节点TXB2 变化情况（）

2.3 两组不同时间节点6-keto-PGF1α 变化情况七氟烷组T4、T5 时间点的6-keto-PGF1α水平低于丙泊酚组，组间比较差异显著（P＜0.05），见表3。

表3 两组不同时间节点6-keto-PGF1α 变化情况（）

表3 两组不同时间节点6-keto-PGF1α 变化情况（）

3 讨论

体外循环术后全身炎症反应多数患者能够依靠自身免疫调节及临床对症治疗而痊愈，但部分患者可出现肺损伤、伴有其他重要器官严重功能障碍等并发症，导致患者死亡风险增高[8,9]。丙泊酚是一种烷基酚类全麻药,具有起效快、持续时间短、苏醒完全等优势,广泛应用于临床各类手术操作之中[10]。七氟烷是一种合成的吸入麻醉药，可在较低血/气分配系数（0.63）下使用，且对呼吸道无刺激，不增加心肌对儿茶酚胺敏感性,对体循环影响较小[11]。相关研究表明，七氟烷可通过降低中性粒细胞黏附分子CD11b表达水平,进而改善患者缺血/再灌注损伤和血小板聚集，降低IL-1β、TNF-α 等炎症因子释放，具有调节炎症级联反应的效果[12,13]。目前，关于丙泊酚、七氟烷等对TLR4的调节作用的报道罕见，而七氟烷对TXA2、PGI2 等肺损伤介导因子的影响尚无报道。

本研究选取70例体外循环心脏瓣膜置换术患者实施丙泊酚或七氟烷进行麻醉，制定不同时间节点对相关实验室指标进行检测，发现七氟烷组T2、T3、T4、T5 时间段的血清IL-6及TNF-α水平均低于丙泊酚组，且七氟烷组T4、T5 时间点的TLR4水平低于丙泊酚组。提示，七氟烷能更有效抑制体外循环术后炎症反应。本研究结果显示，T4、T5 时间点内两组TLR4表达均上调，可能是患者机体应对过度炎症反应而导致的一种适应性变化，也可能与丙泊酚、七氟烷抑制炎症反应有关，需进一步采取动物实验予以证实。另外，本研究发现T2、T3 时间点内TLR4水平并未随手术的开始而伴炎症级联反应升高而下调，在一定程度上减轻了过度炎症反应对机体的损害。随着手术结束，患者机体炎症反应持续加重，在T4、T5 时间点时促炎因素和抗炎因素平衡失调，导致TLR4受体表达上调，由早期防御性反应转化为后期的效应性反应，在丙泊酚、七氟烷等麻醉药物抑制炎症反应的作用下，机体逐渐处于过度的炎症反应状态之中，但七氟烷的TLR4表达水平较低，提示七氟烷能降低体外循环术后患者机体炎症损害，医疗效果更佳。

急性肺损伤是体外循环术后严重并发症之一，其与中性粒细胞、血小板的肺内聚集有关。血栓素A2（TXA2）、前列环素（PGI2）是花生四烯酸的代谢产物，两者具有拮抗作用[14]。已知TXA2 是由血小板在聚集过程中释放的一种有强烈收缩血管的活性物质，生物半衰期仅30s，迅速转化为无活性的血栓素B2（TXB2）；PGI2 具有极强的抑制血小板聚集功能和明显的扩张血管效应，并有抑制血小板的粘附和抑制平滑肌增殖的能力，通常以测定6 酮前列腺素F1α（6-keto-PGF1α）浓度来反应PGI2水平。相关研究表明，TXA2、PGI2 平衡被打破后可导致血小板聚集、血栓形成和血管痉挛收缩等情况,是导致急性呼吸窘迫综合征肺动脉高压和微血栓形成的重要原因[15,16]。因此，维持体外循环术后患者TXA2、PGI2水平,对减少患者发生急性肺损伤等严重并发症具有积极意义。本研究以TXA2、PGI2 稳定的代谢产物TXB2、6-keto-PGF1α进行研究检测，研究结果发现，七氟烷组T2、T3、T4、T5 时间段的TXB2水平均低于丙泊酚组，且T4、T5 时间点的6-keto-PGF1α水平也较低。可以看出体外循环术能引起花生四烯酸代谢紊乱，导致TXA2、PGI2水平异常，促进了PMN与肺毛细血管及动脉内皮细胞的黏附，进而导致炎症的发生。本研究中，七氟烷组TXB2水平虽然升高，但低于丙泊酚组，提示七氟烷可以降低TXB2水平，抑制PMN与肺毛细血管及动脉内皮细胞的黏附，抑制白三烯和PMN的活化，抑制血小板的聚集及肺血管收缩，进而降低肺损伤，具有一定的保护作用。

综上所述，在体外循环心脏瓣膜置换术中七氟烷比丙泊酚麻醉能更好抑制患者炎性因子反应，能降低TXB2和6-keto-PGF1α水平，有可能更有效地降低体外循环术早期炎症反应，有利于患者的康复。通过检测炎性因子IL-6、TNF-α、TLR4和TXB2及6-keto-PGF1α水平，可用于不同麻醉方式和术后早期感染的动态观察。