辽宁地区女性宫颈人乳头状瘤病毒型别分布的Meta分析

2021-09-30于言刘海艳

中国现代医生 2021年16期

关键词：宫颈病变人乳头瘤病毒分析

于言　　刘海艳

[关键词] 人乳头瘤病毒;宫颈病变;高危型别;Meta 分析

[中图分类号] R711.7 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2021）16-0108-06

Meta-analysis of distribution of cervical human papillomavirus types in women of Liaoning region

YU Yan1 LIU Haiyan2

1.Graduate School， Jinzhou Medical University， Jinzhou 121000， China; 2.Department of Obstetrics and Gynecology， the First Affiliated Hospital of Jinzhou Medical University， Jinzhou 121000， China

[Abstract] Objective To research the genotype distribution and infection of human papillomavirus（HPV） in Liaoning Province， so as to provide reference for the screening and treatment strategy of cervical cancer and the development and promotion of HPV vaccine in this region. Methods All the literatures about cervical HPV infection in Liaoning Province from January 2000 to October 2020 in China Biomedical Literature Database， Wanfang Database，VIP Database， China National Knowledge Infrastructure （CNKI）， PubMed， the Cochrane Library and EMbase， and all the research data were collected and examined by two researchers simultaneously. Then， the literature was evaluated and included in the research by NOS scale and cross-sectional research bias risk. Finally， the Meta-analysis was carried out by using Review Manager 5.4 software. Results Finally，a total of 119 753 patients were included， and the total HPV infection rate was 26.2%. The high risk subtypes were HPV16（6.0%）、HPV58（2.8%）、HPV52（2.5%）、HPV53（1.5%）、HPV33（1.3%）、HPV18（1.3%）. The lower risk subtypes were HPV11 （1.4%）、HPV6（1.3%）、HPVcp8304（1.1%）. The HPV infection rate was 45.4%. In the high-grade group， HPV16 was the main subtype， followed by hpv 58， 33， 18， 52.In the low-grade group， HPV16 was still the main subtype， followed by HPV 58， 18， 52， 33. Conclusion HPV16， HPV52， HPV58， HPV53 and HPV33 are the five major susceptible subtypes of women in Liaoning Province. This conclusion can provide reference for the screening and treatment strategy of cervical cancer and the development and promotion of HPV vaccine in this region.

[Key words] Human papillomavirus; Cervical lesions; High risk type; Meta-analysis

國际癌症研究机构（IARC）发布报告，宫颈癌是全球第四大癌症，2018年新发病例569 847例，死亡311 365例[1]。国内外许多循证医学及流行病学的研究均证实，高危型人乳头状瘤病毒（High risk human papillomavirus，HR-HPV）的持续感染是宫颈恶性肿瘤和宫颈上皮内瘤样病变（Cervical intraepithelial neoplasia，CIN）发生发展的重要因素[2]。宫颈人乳头瘤病毒感染在女性中很常见，大多数亚型在感染后6～12个月内可由免疫系统自动清除[3]。在少数情况下，HPV逃避免疫系统后导致持续感染，最终发展为宫颈上皮内肿瘤（CIN）Ⅲ型和（或）侵入性宫颈癌[3]。HPV感染情况较为复杂，其基因型的分布、流行程度与不同种族、地区和生活习惯有关。了解各地区及高低级别宫颈病变中HPV流行程度和型别分布特征对制定精准、有指向性的宫颈癌防治及筛查策略至关重要。本研究通过Meta分析法评估辽宁地区女性HPV基因型在宫颈病变中的感染率和型别分布特点，为宫颈癌的精准预防策略的制定提供可靠依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入及排除标准

纳入标准：①研究对象应来自辽宁地区妇科就诊（门诊或体检）的所有患者。②利用基因芯片技术和聚合酶链式反应（Polymerase chain reaction，PCR）检测的HPV型别。③研究例数>100例。④检测型别至少包括HPV16、18、33、52、58型。⑤当发现两项研究来自同一人群时，选择样本量较大者。排除标准：①重复数据，研究数据不完整，不能获得的文献;②无法获得原始研究数据的综述文献;③审查、信件、会议报告;④艾滋病毒患者或其他性传播病原体的研究;⑤非中英文文献。

1.2 文献检索策略

在中国生物医学文献数据库、万方数据库、维普数据库、中国知网、PubMed、The Cochrane Library及EMbase中搜索辽宁省女性HPV型别分布的相关研究，检索2000年1月至2020年10月的所有文献。中文检索词包括人乳头瘤病毒、HPV、宫颈、辽宁省、大连、沈阳、锦州、鞍山、抚顺、本溪、丹东、营口、阜新、辽阳、盘锦、铁岭、葫芦岛;英文检索词包括Human Papillomavirus、HPV、cervix、Liaoning Province、Dalian、Shenyang、Jinzhou、Anshan、Fushun、Benxi、Dandong、Yingkou、Fuxin、Liaoyang、Panjin、Tieling、Huludao。

1.3 数据提取

数据提取由两名独立审查员完成。如果存在差异，则通过与团队其他成员协商以达成共识来解决。从每项研究中获得以下信息：第一作者及所在医院、发表年份、DNA来源、HPV检测的方法、样本大小及类型、HPV阳性例数及感染率等。然后采用NOS量表及横断面偏倚风险的评价标准对队列研究和横断面研究质量评估[5-6]。

1.4 统计学方法

采用Stata/MP16.0软件进行统计分析。采用Review Manager5.4软件对HPV 感染与宫颈病变之间的相关性进行Meta分析。当P>0.05和I2<50%，使用固定效果模型。当P<0.05和I2>50%，说明存在异质性，分析和消除了异质性的来源后若异质性仍然存在，则使用随机效应模型进行Meta分析。通过绘制森林图来评估潜在的偏差来源。

2 结果

2.1 文献检索结果

严格地进行文献检索，然后再经过层层筛选，最终共纳入14篇研究，14篇均为中文。筛选的流程及结果见图 1。

2.2 纳入研究的基本信息

本研究共纳入14篇文献，研究对象共119 753例，年龄16～ 90岁。其中有4篇研究具有明确的宫颈活检组织病理结果，按照宫颈病变程度分成低级别组（CIN Ⅰ）及高级别组（包括 CIN Ⅱ～Ⅲ及宫颈癌）。研究的基本信息见表 1。

2.3 收录的研究进行质量评价

所收录的研究包括7篇横断面研究及7篇队列研究，分别根据横断面研究偏倚风险评价标准和NOS量表评价标准对收录的研究进行质量评价。满分共9分，>7分为质量高的研究，5～7分为中等质量的研究，<5分为低质量文献。分数高说明文献质量高，结果更可信。见表2～4。

2.4 辽宁地区女性宫颈 HPV 的感染率及型别分布

纳入研究病例共119 753例，其中人乳头瘤病毒感染阳性例数总共22 850例，总HPV感染率为26.2%（95%CI 0.219～0.304）。高危人乳头瘤病毒感染中位居首位的是HPV16型，其后是HPV 52、58、53、 33、18型。低危人乳头瘤病毒感染中排第一位的为HPV11型，之后依次是HPV6型、HPVcp8304型。见表5。

2.5 宫颈高级/低级病变女性HPV基因型别的Meta分析

研究中有明确的宫颈组织病理结果的对象共3819例，其中HPV阳性的为1734例，总HPV 感染率为45.4%。在低级别组，感染率最高的是HPV16型，之后为 HPV 58型、18型、52型、33型; 在高级别组中感染率排名首位的是 HPV 16型，之后为HPV 58、33、18、52型。见表6，图2～7。

2.6 低级别及高级别宫颈病变中这六种HPV型别的感染率情况

宫颈活检组织按照病理分为低级别（CINⅠ）及高级别宫颈病变组（CINⅡ、CINⅢ、CC）。将高危人乳头瘤病毒感染中前六位HPV 16、52、58、53、33、18型在两组中进行比较分析。一共有4篇文献报道在低级别及高级别宫颈病变中这六种HPV型别的感染率情况，研究对象共2449例。

3 讨论

本研究收集2000年1月至2020年10月限辽宁地区已发表的14篇HPV基因型别分布研究，通过控制这些研究的异质性，提高辽宁地区女性HPV基因型别描述的准确性。文章中纳入的研究对象是我省所有在妇产科门诊就医的女性，其中有4篇文献具有明确的宫颈活检组织病理结果。本研究中均采用PCR方法及基因芯片技术检测的HPV基因型别，因此结果可靠。

研究的数据显示辽宁地区各年龄段女性宫颈HPV总体感染率为26.2%，最常见的高危HPV类型按感染率的顺序依次为：HPV16/58/52/53/33/18型。危险度低的人乳头瘤病毒感染中排名前三的是HPV11/6/cp8304型，同赵丽雅等报道的辽宁地区女性高危亚型大致一样。人乳头瘤病毒感染常见的亚型由高到低依次为16型、52型、58型、53型、33型、18型及31型。同时HPV基因型在辽宁省不同地区宫颈病变中的分布不同，提示HPV疫苗的应用应因地制宜。研究对象中有宫颈活检组织病理结果的3819例，HPV感染率为45.4%。在本次的Meta分析中，低級别宫颈病变组感染率最高的五个基因型是HPV16型、58型、18型、52型、33型;高级别宫颈病变组感染率最高的五个基因型是HPV16型、58型、33型、18型、52型。根据“2012年更新的宫颈癌筛查检查和癌前病变管理的最新共识指南”，尽管细胞学评估结果为阴性，但HPV16型或HPV18型感染的妇女应首先接受阴道镜检查。然而，本研究中，HPV58比HPV18更常见，这表明细胞学检查结果正常但HPV58感染的妇女同样需要阴道镜检查。这对完善我国宫颈癌筛查和治疗策略具有重要意义。因HPV53型在少数地区HPV检测亚型中缺失，所以HPV53型总感染率居第四位，说明HPV53型在辽宁地区属于较为独特的优势型别。然而，通用的HPV疫苗对HPV53型无效。因此，根据我国各地区HPV基因型的流行和分布特点，研制预防HPV感染的新型疫苗具有重要意义。

本研究纳入文献较新，样本量相对较大，具有时效性，但也有局限性。各研究间HPV检测技术和实验条件有差异，可能会对HPV的检出率及分型造成影响。其次研究的样本量数目有较大差别。最后是纳入的多数文献无宫颈组织病理结果，在分析HPV亚型及病变关系时结果不够准确。

综上所述，HPV感染的确存在地域性区别，HPV16型、52型、58型、53型、33型是辽宁地区最常见的感染类型。现有的9价疫苗对全球大多数HPV基因型均有效，但对本地区高发的HPV53型无效，目前HPV53型在我国流行率也很高，所以本研究为今后基于HPV的宫颈癌筛查、治疗及HPV疫苗在本地区乃至中国的应用提供了参考。

[参考文献]

[1] Bray F，Ferlay J，Soerjomataram I，et al. Global cancer statistics 2018：Estimated global incidence rate and mortality of 36 cancers in 185 countries[J].Carcinomatous J Klin，2018，68（6）：394-424.

[2] Faridi R，Zahra A，Khan K，et al. Oncogenic potential of Human Papillomavirus（HPV） and its relation with cervical cancer[J]. Virol J，2011，8：269.

[3] Doorbar J，Quint W，Banks L，et al. The biology and life-cycle of human papillomaviruses[J].Vaccine，2012，30（5）：F55-70.

[4] Giuliano AR，Kreimer AR，De Sanjose S. The beginning of the end：Vaccine prevention of HPV-driven cancers[J]. J Natl Cancer Inst，2015，107（6）：1-2.

[5] Stang A.Critical evaluation of the Newcastle-Ottawa scale for the assessment of the quality of nonrandomized studies in meta-analyses[J].Eur J Epidemiol，2010，25（9）：603-605.

[6] 曾宪涛，刘慧，陈曦，等.Meta分析系列之四：观察性研究的质量评价工具[J].中国循证心血管医学杂志，2012， 4（4）：297-299.

[7] 肖和卫，张顺祥，谭红专.Meta分析对效应量率的合并方法的研究进展[J].中国预防医学杂志，2011，12（5）：445-447.

[8] 罗秀波.辽宁地区人乳头瘤病毒不同亚型感染与宫颈上皮内瘤变的关系[D].大连：大连医科大学，2008.

[9] 赵丽雅，庞晓燕，张颐，等.辽宁地区12307例女性宫颈高危型人乳头瘤病毒感染筛查结果分析[J].中国现代医学杂志，2015，25（26）：64-67.

[10] 王丹丹，黄丹，张蕴莉.锦州女性人乳头瘤病毒基因分型检测结果分析[J].锦州医科大学学报，2019，40（1）：66-68.

[11] 李景阳，温立波，王立敏，等.阜新市妇科宫颈脱落细胞人乳头瘤病毒分子检测流行病学结果分析[J].中国血液流变学杂志，2015，25（4）：510-511.

[12] 张青，杨真，袁小林，等.大连地区2755例不同年龄组HPV亚型感染状况分析[J].现代预防医学，2014，41（2）：345-348.

[13] 刘霞.人乳头瘤病毒感染型别及整合状态与宫颈癌发生的相关性研究[D].沈阳：中国医科大学，2010.

[14] 李晓楠，金素芬，王长友.鞍山地区女性宫颈病变人乳头瘤病毒感染的型别分布和临床意义[J].中国实用医药，2010，5（31）：84-85.

[15] 黑晓霞.大连开发区常住人口宫颈癌筛查及危险因素调查[D].大连：大连医科大学，2015.

[16] 汤洁，马向薇，张宁.2478例妇女宫颈人乳头瘤病毒（HPV）普查结果分析[J].中国实验诊断学，2010，14（7）：1119-1120.

[17] 支园园.6257例宫颈脱落细胞HPV分型检测结果分析及CIN患者LEEP后随访HPV的意义[D].锦州：辽宁医学院，2012.