氩氦刀治疗前列腺小细胞癌4例分析并文献复习

王升晗 雷振涛 史玉强 杨林 张保

doi：10.3870/j.issn.1674-4624.2021.02.003

前列腺小细胞癌是一种高度恶性的泌尿系统肿瘤，发病率较低，临床上容易误诊和漏诊，且缺乏标准的治疗方案，预后极差[1]。我院于2013年至2018年共收治前列腺小细胞癌4例，其诊疗过程现报告如下，并结合相关文献，试探讨该病合适的诊疗方法。

对象与方法

一、临床资料

回顾性分析航天中心医院2013年至2018年经病理和免疫组化确诊的4例前列腺小细胞癌患者的临床特征(表1)。患者年龄62～87岁，平均76岁。入院时仅病例1在体检时发现前列腺特异性抗原(prostate specific antigen, PSA)升高，无明显自觉症状，其余病例表现为渐进性排尿困难。病例3前列腺CT表现为前列腺明显增大，密度不均匀，与膀胱、直肠边界不清，盆腔可见散发稍大淋巴结(图1)，其余3例前列腺明显增大，密度不均匀，与膀胱、直肠界限清，盆腔未见肿大淋巴结；此外，病例3的PSA表现为阴性，其余3例的PSA均明显升高；4例患者均行经直肠前列腺穿刺活检术。

表1 临床基本情况

图1 病例3患者CT图像

所有病例经病理和免疫组化确诊为前列腺小细胞癌，均有前列腺小细胞癌的典型表现：前列腺小细胞癌呈片状、巢状分布，细胞呈一致的小圆形或短梭形，胞质稀少，高核质比，核深染，无核仁或核仁不清，核分裂象常见，常伴坏死。所有病理标本均进一步行免疫组化(表2)，其共有特点为CK(+)、CgA(+)、突触素(Syn)(+)和Ki-67呈较高的表达水平。病例2表现为PSA(+)，病例3表现为P504(+)和甲状腺转录因子-1(TTF-1)(+++)。见图2。

表2 4例患者的病理免疫组化结果

A：HE染色，×4；B：TTF-1染色，×100；C：Ki-67染色，×100；D：CgA染色，×200；E：Syn染色，×200；F：P504S染色，×100图2 病例3病理染色情况

所有患者均确诊为前列腺癌小细胞癌，4例患者均进行骨扫描和胸部CT检查，其中病例3报告为右侧第6、第7肋间肋骨骨盐代谢旺盛灶，不除外转移，建议进一步检查，该病例的胸部CT未见可疑转移灶；其余3例骨扫描和胸部CT均未见转移。

二、治疗经过

除病例3外的3例患者均行前列腺癌氩氦刀冷冻治疗术，后续行全身静脉化疗(顺铂+依托泊苷)8周期，每年进行8周期的化疗；并持续戈舍瑞林皮下注射1次/月，期间每3个月复查PSA、胸腹盆CT，每6个月复查骨扫描。病例3因一般状况较差，且近期频发不稳定心绞痛，为缓解其症状，提高生活质量，患者及其家属选择行前列腺癌氩氦刀冷冻治疗，但拒绝进一步化疗，仅戈舍瑞林皮下注射1次/月联合比卡鲁胺50 mg/日。

前列腺癌氩氦刀冷冻治疗的具体过程：于会阴区超声引导下穿刺前列腺，以定位针为标尺，分别于定位针四个方位置入4个氩氦刀刀头，4个刀头置于前列腺的左右两侧叶，距离前列腺边缘1.5 cm，穿刺开始于前列腺腹侧，依次向背侧顺序进行。在超声扫描监测下，冷冻消融模式为：氩气压力23 443 kPa，冷冻探头及温敏仪温度控制在-100 ℃以下，冷冻10 min，自然复温约10 min，温度在5 ℃。冷冻过程中每间隔5 min对冷冻区域进行超声实时监测，根据冰球扩展速度及范围调整冰球温度，冷冻2个循环，2个循环结束后，因前列腺巨大，故重新调整刀头位置，将其向外退出约5 cm，进入尚未冷冻区域。继续上述2个循环，尿道及膀胱持续40 ℃恒温冲洗对尿道加以保护，冷冻过程中超声实时监测，注意避免损伤膀胱和直肠，在距离膀胱和直肠约0.25 cm的情况下停止冷冻，冷冻后可见前列腺组织广泛坏死，冷冻范围及效果满意，自然复温，拔出冷冻针。

结 果

所有患者术后随访5～36个月，其中病例3在行氩氦刀冷冻局部治疗后2个月复查前列腺CT提示盆腔多发淋巴结，不除外转移。术后3个月复查胸部CT提示右肺下叶背段及中叶胸膜下结节，不除外转移。病例3术后5个月死于肿瘤进展恶液质，多器官功能衰竭。其余3例行前列腺癌氩氦刀冷冻治疗术的患者恢复良好，化疗期间均发生1～3度骨髓抑制，给予对症处理(病例1输注4 U红细胞和2 U血小板)后均坚持完成8周期化疗，术后血清PSA维持在0.03～3.00 ng/ml之间。胸部CT和骨扫描未见肿瘤转移。

讨 论

前列腺小细胞癌非常少见，占全部小细胞癌的2%～4%，不到前列腺恶性肿瘤的1%[1-2]，好发年龄在60岁左右[3]。一项基于美国国立癌症研究所监测、流行病学和结局数据库的数据分析表明，在2004年至2015年期间，前列腺腺癌的发病率从52.1/10万人降低至40.7/10万人。然而，前列腺小细胞癌的发病率从0.0142/10万人增长至0.0503/10万人[4]。整体而言，前列腺小细胞癌占前列腺恶性肿瘤的比例近年在逐渐升高。

前列腺小细胞癌的组织学来源尚不明确。目前主流的观点是前列腺小细胞癌由前列腺腺泡上皮的多能干细胞分化而来，因其与前列腺腺癌有共同的细胞学起源[1]。研究发现[1]，前列腺小细胞癌可能由前列腺腺癌转化而来，其中在临床广泛应用的雄激素阻断治疗被认为在肿瘤转化过程中起到重要的诱导作用。既往有文献报道[5-6]，大剂量雄激素阻断后，腺泡腺癌细胞会沿着神经内分泌细胞系分化。在前列腺小细胞癌患者中，约50%为单纯性小细胞癌，25%～50%为小细胞癌和腺癌混合的混合性癌[7]。有25%～40%的患者初次诊断为前列腺腺癌，经激素治疗后，肿瘤以小细胞癌病理类型复发，复发间隔为1～300个月(中位时间25个月)[7]。

临床表现上，病变部位多发生于前列腺的外周带，故早期无症状。随着肿瘤的不断进展，肿瘤可压迫膀胱、直肠等器官，患者多因排尿困难就诊，且临床上，血清PSA可无明显升高，故易与前列腺增生混淆[8]。所以，对于临床诊断为前列腺增生或前列腺炎且治疗效果差的患者，建议进行详尽的检查。本研究中病例3因年龄较大，排尿困难持续时间较长且渐进性加重，尽管PSA不高(2.7 ng/ml)，但结合患者的影像学资料，初步诊断仍不除外恶性疾病。前列腺小细胞癌超声表现多为低回声团块，CT多提示为低密度，不易与正常前列腺组织区分，生长迅速时可出现坏死、囊变，肿瘤血供丰富，增强后可出现明显强化；MRI T2加权像主要表现为周围带内低信号缺损区[9]。此外，若肿瘤组织的神经内分泌特征显著，患者也可能表现出副肿瘤综合征(异常激素多为甲状旁腺激素和促肾上腺皮质激素样肽)[1]。

前列腺小细胞癌的诊断主要依据病理结果。其典型的病理表现为：①细胞体积小，呈圆形或梭形；②胞核/胞浆比值升高，无核仁或核仁不明显，细胞边界不清或坏死；③细胞有丝分裂旺盛；④胞浆内富含神经内分泌颗粒。在免疫组化方面可表现出某些神经内分泌指标异常升高，如神经细胞粘连分子、NSE、CgA、CD56等，大部分的前列腺小细胞癌至少表达一种神经内分泌指标。免疫组化表现为 CgA、Syn、蛙皮素等特异性强表达，而PSA、前列腺特异性抗原启动子(prostate specific antigen promotor, PSAP)、p504s、雄激素受体(androgen receptor, AR)常表现为阴性[3,10]。本研究中所有患者CgA、Syn均为阳性，提示为神经内分泌相关肿瘤，TTF-1阳性最常见于肺部肿瘤，但在前列腺小细胞癌中也有报道[11]，结合病理表现确诊为前列腺小细胞癌。

单纯性前列腺小细胞癌的PSA通常不升高且缺乏雄激素受体，一般对内分泌雄激素去势治疗不敏感；混合性癌因含有腺癌成分，其PSA通常升高，且内分泌治疗可有部分效果，故本研究所有患者均辅助内分泌治疗。此外，大部分患者诊断明确时，肿瘤已局部进展、远处转移或诊断后很快进展为远处转移癌。所以，临床上目前多选择以化疗为主的综合治疗方案，其中顺铂联合依托泊苷较为常用[12]。然而，化疗的有效性也存在争议。有文献报道[13]，早期化疗可延长临床缓解时间，但近半数的前列腺小细胞癌对化疗可能无反应，且不能明显改善患者预后。即便通过MRI等检查确定前列腺小细胞癌局部治疗效果尚可，其仍可能很快出现远处转移及复发[14]。局部治疗如经尿道前列腺电切术(transurethral resection of the prostate, TURP)可有助于缓解患者症状、减少肿瘤负荷、提高患者生活质量，但无法显著延长患者生存时间。另外，放疗在改善病灶局部有一定的疗效，但单独放疗效果欠佳，未照射的部位短期内可出现转移[15]。鉴于无明确有效的治疗措施，故目前多为局部治疗联合化疗或内分泌治疗的综合治疗。

此外，前列腺癌氩氦刀冷冻治疗也是治疗前列腺癌的方法之一，该技术于20世纪90年代成功应用于前列腺癌的治疗。其未得到广泛的应用我们认为有以下两点原因：①腹腔镜和机器人辅助前列腺癌根治术的广泛普及；②冷冻治疗术后存在相对较高的并发症，如尿道直肠瘘、尿道坏死、膀胱颈挛缩和尿失禁。既往学者报道[16]，尿失禁的发生率占5.4%，尿潴留占6.7%，尿道冻伤占6.7%。所以既往学者认为，该治疗是一种姑息减瘤治疗或辅助治疗的方式。其适应症目前认为是：①因高龄合并心脑血管疾病等不适合手术或拒绝外科手术的早期前列腺癌者；②根治性外科手术、TURP治疗后肿瘤残留或复发、内分泌治疗失败者；③肿瘤发生转移或有尿路梗阻者[17]。从机理上而言，冷冻技术是通过超低温摧毁肿瘤组织，使受冷冻损伤的前列腺癌细胞蛋白成为自身抗原，诱导抗体反应，起到控制肿瘤的作用，所以该技术应适用于任何病理类型的前列腺癌。遗憾的是，我们并未检索到氩氦刀冷冻治疗与其他手术方式的长期随访结果对比的相关文献；且氩氦刀冷冻治疗对小细胞癌的治疗文献亦较少。总之，前列腺癌氩氦刀冷冻治疗术相对于前列腺癌根治术而言具有更小的创伤，相对于前列腺癌粒子植入术具有操作方便，且无放射性的优点。所以，该治疗可作为前列腺小细胞癌局部治疗的措施。

在预后方面，前列腺小细胞癌患者1、2、5年的生存率分别为42.1%、22.1%、和12.5%[14]。患者的生存时间与肿瘤是否转移有关，局限性肿瘤患者中位生存时间为20个月，出现局部淋巴结转移患者中位生存时间为11个月，出现远处转移患者中位生存时间为8个月，且单纯型和混合型在预后方面无明显差异[4,14]。本研究中病例3患者未接受化疗，在局部治疗2个月后出现转移征象，5个月后死亡，与其身体基础较差有关，同时说明本病在出现转移后进展迅速，预后不良。此外，其余病例随访期间无生化复发、无转移征象，可以认为前列腺癌小细胞癌对以局部治疗为主的综合治疗反应相对较好。

本中心在国内较早将前列腺癌氩氦刀冷冻治疗术用于治疗前列腺小细胞癌。在国外，氩氦刀冷冻治疗术多用于局灶性前列腺癌的治疗[15]，采用冷热逆转疗法，可出现微血管损伤，同时活化血小板致微血栓形成，导致组织缺血、缺氧，从而诱发细胞坏死；另外，氩氦刀靶向治疗系统独特的高压氩气快速冷冻系统、实时电脑温控系统和高压氦气快速加热系统，强调微创、靶向和一次性彻底摧毁肿瘤，并最大限度的保留正常组织。在中晚期肺癌、肝癌、胰腺癌、前列腺癌、肾肿瘤、乳腺癌、骨肿瘤等几乎所有实体肿瘤治疗领域取得了突破性的进展。其治疗和摧毁肿瘤的全过程可由自带的电脑实时温度监测和B超或CT实时监控，确保治疗效果。更重要的是由于氩氦刀制冷或加热只局限在超冷刀尖端，刀杆不会对穿刺路径上的组织产生冷热伤害。氩氦刀是目前唯一可进行微创经皮冷冻治疗的仪器。氩氦刀配有1.7、2.0、2.4、3.0、3.8、5.0、8.0 mm直径超冷刀，可大大降低患者损伤、减少出血使患者迅速恢复。此外，操作中借助超声，实现对坏死组织的实时监控，避免副损伤。总之，该操作具有安全、有效、出血少，甚至局麻就能完成的优点，对早期肿瘤的治疗可达到与根治同样的疗效，而对于晚期恶性肿瘤的治疗，也可达到减低肿瘤负荷、缓解症状、提高患者生活质量等优点[15]。本研究中轻症患者术后恢复良好，已有局部转移的患者经氩氦刀治疗后症状得到有效缓解。综上，氩氦刀在前列腺小细胞癌早期患者的根治和晚期患者的局部症状治疗上具有一定效果。