妊娠早期空气质量状况与子代先天性心脏病的时间序列研究

王瑞奇，谢桂兰，杨文方，杨力仁，徐梦梦，孙兰迪,3，辛 娟，王珊珊,4，张博星

(1.西安交通大学第一附属医院妇产科，陕西 西安 710061；2.西安交通大学医学部公共卫生学院，陕西 西安 710061；3.北京大学医学部，北京 100191；4.空军军医大学第一附属医院，陕西 西安 710032)

近年来，已证实多种疾病与空气质量状况密切相关，母婴作为易感人群，已有研究表明围孕期空气质量状况可直接或通过介导母体健康状态影响子代的生长发育[1-4]。先天性心脏病(congenital heart disease，CHD)是由于心脏及大血管在胎儿期发育异常引起，出生时即已存在的心血管畸形，是出生缺陷中最常见的结构异常，也是影响出生人口质量的主要疾病负担之一。CHD的发生受遗传和环境共同作用的影响，妊娠早期是胚胎心血管发育的关键阶段，故本研究探讨了妊娠早期空气质量状况对子代CHD的风险效应，进一步分析其关键暴露窗口，以期为CHD的一级预防提供空气质量防护策略。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究基于西安市13个空气质量监测站点，收集2015年1月1日至2018年12月31日期间每周的空气质量状况数据和气象因子水平。空气污染物包括PM2.5、PM10、SO2、NO2、CO、O3，气象因子包括温度、相对湿度及大气压。各监测站点的数据来源于中华人民共和国生态环境部记录的环境空气实时监测数据(http://www.mee.gov.cn/hjzl/)，同期收集西安市基于医院出生缺陷监测点的围产儿资料，共纳入112 493例围产儿，其中1 293例被诊断为CHD。该研究设计已通过西安交通大学医学部第一附属医院伦理委员会审查(伦理编号：XJTU1AF-2020LSK-261)。

1.2 研究内容

分析2015—2018年西安市空气质量状况及子代CHD发病的一般特征，探讨妊娠早期(孕0～13+6周)空气质量状况对子代CHD发病的风险效应，在此基础上逐孕周细化分析，探讨妊娠早期空气质量状况影响子代CHD风险的关键孕周暴露窗口。

1.3 统计学方法

LogE(Yi)=βXi+ns(温度，df=3)+ns(大气压，df=3)+ns(相对湿度，df=6)+ns(时间趋势，df=3)+α

其中，E(Yt)为t时间子代CHD发病水平的预期值，Xi为i时间空气污染物(PM2.5、PM10、SO2、NO2、CO、O3)的暴露水平，ns为自然样条函数，α为残差项，β为空气质量状况与子代CHD的回归系数，df表示自由度。

在基础模型中，逐一加入单污染物，分析妊娠早期孕0～13+6周的移动平均暴露水平、逐孕周暴露水平对子代CHD的滞后作用。研究空气污染物PM2.5、PM10、SO2、NO2、O3每10个单位(CO每0.1个单位)的暴露增加对子代CHD发生的风险效应。广义相加模型使用3.6.1版本R软件，加“mgcv(mixed gam computation vehicle)”包执行，结果以相对危险度(relative risks，RRs)及95%置信区间(confidence intervals，CIs)表示，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 西安市空气质量状况及CHD的一般特征

2015—2018年西安市空气颗粒污染物PM2.5、PM10的平均周暴露浓度分别为(65.27±32.40)μg/m3、(126.84±44.00)μg/m3；对于气体污染物，SO2、NO2、CO和O3的平均周暴露浓度分别为(20.84±11.40)μg/m3、(50.91±11.00)μg/m3、(1.53±0.50)mg/m3和(49.70±39.5)μg/m3。同期西安市CHD的平均周发病水平为(7.32±4.33)‰，见表1。

表1 2015—2018年西安市空气质量状况、气象因子及CHD的一般特征Table 1 General characteristics of air quality condition,meteorological factors and CHD in Xi′an from 2015 to 2018

2.2 西安市空气质量状况与气象因子的相关性

2015—2018年西安市空气质量状况与气象因子的相关性分析见图1。PM2.5、PM10、SO2、NO2、CO与温度呈负相关，与气压呈正相关；而O3与温度呈正相关，与气压呈负相关。PM2.5、PM10、SO2、CO与相对湿度呈负相关，而NO2、O3与相对湿度呈正相关。

图1 空气质量状况与气象因子的相关性分析(r值)Fig.1 Correlation analysis of air quality condition and meteorological factors(r values)

2.3 妊娠早期空气质量状况与子代CHD的风险

模型1拟合了妊娠早期空气污染物的移动平均暴露水平，结果显示，各空气污染物的暴露与子代CHD的发病风险均无统计学意义(P>0.05)。在模型2中调整了气温、气压、相对湿度及时间趋势的混杂效应后，结果显示，PM2.5、PM10、SO2、NO2在妊娠早期的移动平均暴露水平对子代CHD发病风险的滞后效应存在显著的统计学意义(P<0.05)，RR及其95%CI分别为2.06(1.21～3.11)、2.04(1.12～3.07)、1.37(1.09～1.74)和1.28(1.12～1.37)；调整后气体污染物CO、O3的妊娠早期移动平均暴露水平对子代CHD发病的风险效应仍不显著(P>0.05)，见表2。

表2 妊娠早期空气质量状况与子代CHD的风险效应Table 2 Risk effects of air quality condition during early pregnancy on CHD in offspring

2.4 妊娠早期空气质量状况与子代CHD发病风险的孕周暴露窗

经逐孕周拟合妊娠早期PM2.5、PM10、SO2、NO2的暴露效应，调整平均气温、气压、相对湿度和时间趋势的影响后，结果显示，PM2.5在孕3～11+6周、PM10在孕5～11+6周、SO2在孕2～3+6周、NO2在孕0～7+6周的暴露对子代CHD发病风险的滞后效应具有统计学意义(P<0.05)，其中PM2.5在孕7～7+6周(RR=2.31，95%CI：1.31～3.42)、PM10在孕10～10+6周(RR=2.19，95%CI：1.23～3.04)、SO2在孕3～3+6周(RR=1.42，95%CI：1.08～1.80)、NO2在孕4～4+6周(RR=1.47，95%CI：1.12～1.94)的暴露风险效应最强(P<0.05)，见图2。

注：*代表空气污染物暴露对子代CHD风险效应有统计学意义的孕周。图2 妊娠早期空气质量状况与子代CHD的逐孕周滞后效应Fig.2 Lag effects by week of air quality condition during early pregnancy on CHD in offspring

3 讨论

3.1 妊娠早期空气质量状况与子代CHD的发病风险

本研究结果发现，母亲妊娠早期的空气污染物PM2.5、PM10、NO2、SO2暴露可能是子代CHD的危险因素，而妊娠早期CO、O3的暴露与子代CHD发病的风险无统计学意义。这与北京的一项研究结果相似，其发现怀孕期间暴露于高水平的空气污染物可能会影响子代CHD的致死效应，而且患有CHD的儿童对环境空气质量更为敏感[5]。此外，合肥的一项研究发现随着孕期PM2.5和SO2暴露浓度的增加，子代CHD的发生风险增高，且男婴可能更为敏感[6]。另外，一项全球多中心的研究发现，暴露于NO2是心血管系统疾病的危险因素[7]。近年来，还有研究结果补充发现NO2浓度和主动脉缩窄有关[8-9]。与本研究结果相似，广东的一项研究发现，在孕前正常体重的女性中，O3与其子代CHD无显著关联，但是O3会增加孕前超重女性子代发生CHD的风险[10]。2017年的一项荟萃分析结果显示，CO和房间隔缺损呈负相关[11]。然而，本研究未发现母体CO的暴露与子代CHD的关联。

3.2 空气质量状况与气象因子的交互作用

本研究发现，PM2.5、PM10、SO2、NO2、CO与温度呈正相关，与气压呈负相关，而O3与温度呈正相关，与气压呈负相关。本研究在模型2中调整了气象因子及时间趋势，发现空气质量状况对CHD的风险效应有所变化，这可能是气象因子与空气污染物质产生交互作用而导致的。最新的一项研究也表明妊娠期间的母体热暴露与子代出生缺陷有关[12]。但是，在本次研究中尚不能明确作出该推断。未来的研究有必要进一步探究其他因素如气温、相对湿度及多种空气污染物质之间的交互作用。

3.3 妊娠早期空气质量状况对子代CHD作用的孕周关键暴露窗

本研究通过构建逐周水平的时间序列，探讨了妊娠早期空气质量状况与子代CHD的孕周关键暴露窗，结果提示PM2.5在孕3～11+6周、PM10在孕5～11+6周、SO2在孕2～3+6周、NO2在孕0～7+6周的暴露可能会增加子代CHD的发病风险。湖北的一项研究结果为本研究提供了一定的支撑，该研究也显示在妊娠早期，SO2的高暴露是出生缺陷的危险因素，且在妊娠第一个月致畸效应最强，即SO2暴露浓度每升高10μg/m3，子代室间隔缺损的RR值为1.13(95%CI：1.11～1.31)[13]。有研究表明，胚胎在发育的不同阶段对外界环境中的致畸危险因子的易感性不同：胚胎发育的第1～2周是最大毒性期；第3～8周是敏感期，在这个时期胚胎细胞高度分化；第12周以后为相对安全期[14]。但是现有研究并不能完全排除在非关键期空气污染物的暴露对子代CHD等出生缺陷的影响，因此还需要针对母体关键暴露窗进行进一步的探讨和细化。

3.4 空气质量状况与子代CHD发病风险的可能机制

妊娠早期是胚胎发育的关键时期，妊娠期空气质量状况对子代CHD的作用可能是基于空气污染物对母体健康状态的影响而进一步介导的[15]。最近研究提示，空气污染物暴露导致母体妊娠期激素水平的异常可能与子代生长发育异常有关。空气质量状况对妊娠早期激素水平具有一定的影响，而妊娠期适宜的母体内分泌激素水平不仅可以维持妊娠，还对妊娠结局有重要的作用[16]。主要机制可能包括内分泌干扰作用及氧化应激功能。研究表明多种空气污染物质具有雌激素样作用，可干扰卵巢正常功能，从而影响子代宫内生长发育[17]。此外，研究发现氮氧化物可致使母体胎盘脂质过氧化水平紊乱，尤其是使过氧化水平上升，可导致胚胎致死性结局及着床后的异常生长发育[18]。

综上所述，妊娠早期PM2.5、PM10、SO2、NO2的暴露可能会增加子代CHD的发病风险，空气质量状况对子代CHD的影响可能存在关键暴露窗口，还需进一步开展大样本研究及生物学实验进行验证。