自拟增膜助孕方联合地屈孕酮对肾虚血瘀型薄型子宫内膜不孕患者的临床疗效观察

折娜， 韩金山， 米玉茹

（榆林市中医医院妇产科四病区，陕西榆林 719000）

子宫内膜是覆盖于子宫肌层内侧的一种组织，其包括两部分，紧贴于子宫肌层的基底层和紧邻宫腔的功能层。随着卵巢周期性分泌激素，子宫内膜的功能层周期性进行脱落，形成月经。正常情况下，子宫内膜厚度跟月经周期有一定的相关性[1]。如果在不同月经周期，子宫内膜相对薄的话，会影响受精卵着床而影响怀孕，从而引起不孕不育。子宫内膜薄不一定是子宫本身的问题，也可能是卵巢的问题，卵巢不排卵、卵巢早衰等导致卵巢分泌的雌激素水平偏低，子宫内膜就不能长厚，临床可通过促排卵或补充雌激素进行治疗。地屈孕酮是目前临床上使用的最接近人体自身分泌的天然孕激素的一种合成孕激素制剂。不论是对于保护内膜以及治疗子宫内膜增生疾病，还是保胎治疗，地屈孕酮在临床上均被广泛应用[2]。但地屈孕酮单独使用临床疗效并不佳[3]。近年来，中医药越来越多应用于不孕症的治疗。基于此，本研究通过观察自拟增膜助孕方联合地屈孕酮对肾虚血瘀型薄型子宫内膜不孕患者的治疗效果，以期为中西医结合治疗肾虚血瘀型薄型子宫内膜不孕患者提供循证依据，现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组选取2018年6月至2019年6月在榆林市中医医院妇产科收治的肾虚血瘀型薄型子宫内膜不孕患者，共60例。采用随机数字表将患者随机分为研究组和对照组，每组各30例。

1.2 诊断标准西医诊断标准：参照童筱主编的《孕育指导与不孕指南》[4]中薄型子宫内膜不孕的诊断标准。中医辨证标准：参照国家中医药管理局颁布的《中医病证诊断疗效标准》[5]中的相关辨证标准，中医证型为肾虚血瘀型。

1.3 纳入标准①符合上述薄型子宫内膜不孕的诊断标准；②中医证型为肾虚血瘀型；③入组前1个月未使用相关药物治疗；④年龄在22～35岁之间；⑤性生活正常，未进行避孕，12个月以上仍未成功妊娠；⑥自愿参加本研究并签署知情同意书的患者。

1.4 排除标准①合并有子宫畸形、宫腔粘连、子宫内膜异位症等妇科疾病的患者；②近期使用过相关中西药物治疗的患者；③自然周期排卵监测有障碍的患者；④配偶精液质量异常的患者；⑤过敏体质及对本研究所用药物过敏的患者；⑥精神病及精神障碍患者；⑦依从性差，未按规定进行治疗，从而影响结局判定的患者。

1.5 治疗方法

1.5.1 雌二醇治疗2组患者均于月经第5天给予口服戊酸雌二醇（拜耳医药保健有限公司广州分公司生产，批准文号：国药准字J20130009）治疗，每次2 mg，每天1次。

1.5.2 对照组于阴道B超监测排卵后给予口服地屈孕酮（荷兰Abbott Biologicals B.V生产，批准文号：注册证号H20170221）治疗，每次10 mg，每天2次。

1.5.3 研究组在对照组的基础上给予自拟增膜助孕方治疗。增膜助孕方的药物组成：菟丝子20 g、生黄芪20 g、桑椹10 g、鹿角胶12 g、肉苁蓉12 g、熟地黄12 g、紫河车8 g、阿胶8 g、当归15 g、川芎15 g。上述中药均由榆林市中医医院中药房提供。每日1剂，常规煎煮250 mL，分早晚2次温服，给药至排卵后14 d停药。

1.5.4 疗程2组患者均以治疗28 d为1个月经周期，共治疗3个月经周期。

1.6 观察指标

1.6.1 子宫内膜厚度和A型子宫内膜形态占比经B超检测，获取冻结图像，测量子宫前后内壁与内膜交界最厚处的内膜厚度[6]。子宫内膜形态：A型内膜：常见于内膜增生早期（月经周期的第6～10天），此时内膜厚度为4～9 mm。表现为常说的“三线型”，即外层和中央为强回声线，外层和宫腔中线间为低回声区或暗区。B型内膜：常见于内膜增生晚期（月经周期的第11天至排卵），排卵时内膜厚度约为9～12 mm，为均一的中等强度回声，宫腔强回声中线断续不清；C型内膜：常见于黄体期（即排卵后至下次月经来潮前），内膜厚度约10～14 mm。为均质强回声，无宫腔中线回声，此时“三线征”消失。观察2组患者治疗前后子宫内膜厚度和A型子宫内膜形态占比的变化情况。

1.6.2 性激素水平观察2组患者治疗前后黄体期雌激素（E2）、孕酮（P）和促卵泡生成素（FSH）等性激素水平的变化情况[7]。

1.6.3 1年内妊娠率及足月分娩率治疗后随访1年，观察2组患者1年内妊娠率及足月分娩率情况[8]。宫内临床妊娠标准：4周后B超监测可见宫内胎囊及胚胎原始心管搏动。

1.7 统计方法采用SPSS20.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料用均数±标准差（±s）表示，组内治疗前后比较采用配对样本t检验，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料用率或构成比表示，组间比较采用卡方检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者基线资料比较对照组30例患者的平均年龄为（30.17±1.19）岁，平均病程为（4.27±0.80）年，平均月经周期为（28.25±1.05）d。研究组30例患者的平均年龄为（30.54±1.15）岁，平均病程为（4.30±0.78）年，平均月经周期为（28.23±1.12）d。2组患者的年龄、病程和月经周期等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2组患者治疗前后子宫内膜厚度比较表1结果显示：治疗前，2组患者的子宫内膜厚度比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者的子宫内膜厚度均较治疗前显著增厚（P＜0.01），且研究组患者的子宫内膜厚度明显厚于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。

表1 2组肾虚血瘀型薄型子宫内膜不孕患者治疗前后子宫内膜厚度比较Table 1 Comparison of endometrial thickness between the two groups of infertility patients with thin-type endometrium differentiated as kidney deficiency and blood stasis type before and after treatment （±s）

表1 2组肾虚血瘀型薄型子宫内膜不孕患者治疗前后子宫内膜厚度比较Table 1 Comparison of endometrial thickness between the two groups of infertility patients with thin-type endometrium differentiated as kidney deficiency and blood stasis type before and after treatment （±s）

①P＜0.01，与治疗前比较；②P＜0.01，与对照组治疗后比较

组别研究组对照组t值P值例数（例）30 30子宫内膜厚度（mm）治疗前4.95±0.85 5.01±0.82 0.278 0.782治疗后9.14±1.25①②7.12±1.03①6.831 0.000

2.3 2组患者治疗前后A型子宫内膜形态占比比较表2结果显示：治疗前，2组患者的A型子宫内膜形态占比比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者的A型子宫内膜形态占比均较治疗前明显升高（P＜0.01），且研究组患者的A型子宫内膜形态占比明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表2 2组肾虚血瘀型薄型子宫内膜不孕患者治疗前后A型子宫内膜形态占比比较Table 2 Comparison of the proportion of type A endometrium morphology between the two groups of infertility patients with thin-type endometrium differentiated as kidney deficiency and blood stasis type before and after treatment [例（%）]

2.4 2组患者治疗前后血清E2、P和FSH水平比较表3结果显示：治疗前，2组患者血清E2、P和FSH水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者血清E2、P水平均较治疗前明显升高，FSH水平均较治疗前明显降低，差异均有统计学意义（P＜0.05），且研究组患者血清E2、P水平明显高于对照组，FSH水平明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。

表3 2组肾虚血瘀型薄型子宫内膜不孕患者治疗前后血清E2、P和FSH水平比较Table 3 Comparison of the serum E2，P and FSH levels between the two groups of infertility patients with thin-type endometrium differentiated as kidney deficiency and blood stasis type before and after treatment （±s）

表3 2组肾虚血瘀型薄型子宫内膜不孕患者治疗前后血清E2、P和FSH水平比较Table 3 Comparison of the serum E2，P and FSH levels between the two groups of infertility patients with thin-type endometrium differentiated as kidney deficiency and blood stasis type before and after treatment （±s）

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.01，与对照组治疗后比较

组别研究组对照组t值P值例数（例）30 30 E2（U·L-1）治疗前127.35±11.06 126.42±10.95 0.327 0.745治疗后4.52±0.25①②5.65±0.22①18.585 0.000治疗后164.74±13.46①②143.61±12.68①6.259 0.000 P（ng·L-1）治疗前7.16±1.09 7.20±1.05 0.145 0.885治疗后13.05±1.89①②10.38±1.25①6.454 0.000 FSH（ng·L-1）治疗前6.28±0.30 6.26±0.34 0.242 0.81

2.5 2组患者1年内妊娠率和足月分娩率比较表4结果显示：治疗后，研究组患者的1年内妊娠率和足月分娩率分别为56.67%（17/30）和88.24%（15/17），对照组分别为30.00%（9/30）和55.56%（5/9）；组间比较，研究组患者的1年内妊娠率明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；研究组患者的足月分娩率也高于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05）。

表4 2组肾虚血瘀型薄型子宫内膜不孕患者1年内妊娠率和足月分娩率比较Table 4 Comparison of the pregnancy rate and full-term delivery rate within one year between the two groups of the infertility patients with thin-type endometrium differentiated as kidney deficiency and blood stasis type [例（%）]

3 讨论

子宫内膜厚度是指子宫内膜与子宫内膜肌层之间的厚度。B超下，月经期子宫内膜厚度为1~4 mm，增殖中期为4~8 mm，卵泡期为8~14 mm，黄体期为7~14 mm[9]。导致薄型子宫内膜的原因有全身因素和局部因素，全身因素包括多囊卵巢综合症、泌乳素增高、贫血、营养不良和血液系统疾病等，局部因素包括多次人工流产、多胎多产、子宫内膜基底层损伤、宫颈锥切术后、宫腔粘连和宫颈粘连等[10-11]。子宫内膜过薄，在临床上所造成的后果是：第一，月经量会明显地减少；第二，在临床上会引起不孕不育[12]。因此，积极寻找安全、有效的治疗方法是广大医务工作者及患者关注的重中之重。

一般来说，如果子宫内膜过薄是由于人工流产术后造成子宫内膜损伤而引起宫腔粘连所致，则需在宫腔镜下将粘连的子宫内膜逐渐分离；而如果引起子宫内膜过薄的原因是雌、孕激素水平不够，则可通过雌、孕激素的调理进行人工周期干预[13]。地屈孕酮片是一种口服孕激素，可用于治疗孕酮不足所引起的疾病，如痛经、子宫内膜异位症、继发性闭经、月经周期不规则、功能失调性子宫出血等，但如果长期应用，药物的不良反应发生率较高[14]。中医认为，肾藏精，主生殖。肾乃先天之本，肾主藏精系胞宫，且精血同源，二者可相互转化和滋生。肾气虚不能正常濡养胞宫，可导致胞宫功能失常；而肾精亏虚可通过多个环节导致胞脉瘀阻，使得薄型子宫内膜患者产生不孕，可见肾虚为其主要病机，胞脉瘀阻为其核心环节[15-16]。因此，中医治疗薄型子宫内膜不孕主要以补肾益气、活血化瘀为治疗原则。刘晓霞等[17]发现，补肾养血方联合芬吗通能显著增加薄型子宫内膜不孕患者的子宫内膜厚度，改善雌二醇（E2）水平，提高妊娠率。

本研究通过将自拟增膜助孕方和地屈孕酮联合应用于薄型子宫内膜不孕患者的治疗中，结果显示：①治疗后，2组患者的子宫内膜厚度均较治疗前显著增厚（P＜0.01），且研究组患者的子宫内膜厚度明显厚于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）；②治疗后，2组患者的A型子宫内膜形态占比均较治疗前明显升高（P＜0.01），且研究组患者的A型子宫内膜形态占比明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；③治疗后，2组患者血清E2、P水平均较治疗前明显升高，FSH水平均较治疗前明显降低，差异均有统计学意义（P＜0.05），且研究组患者血清E2、P水平明显高于对照组，FSH水平明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）；④治疗后，研究组患者的1年内妊娠率和足月分娩率分别为56.67%（17/30）和88.24%（15/17），对照组分别为30.00%（9/30）和55.56%（5/9）；组间比较，研究组患者的1年内妊娠率明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；研究组患者的足月分娩率也高于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05）。表明自拟增膜助孕方联合地屈孕酮治疗薄型子宫内膜不孕的效果显著，该方法可显著改善患者的子宫内膜状态，提高患者妊娠率。分析其原因可能为：本研究所用自拟增膜助孕方由菟丝子、桑椹、鹿角胶、紫河车、当归、肉苁蓉、川芎、生黄芪、阿胶、熟地黄等组成，方中菟丝子具有补肾益精的功效；桑椹具有滋阴补血、补肝益肾的功效[18]；鹿角胶具有温补肝肾、益经养血的功效；紫河车具有助阳补精、养血益气的功效；当归具有活血化瘀、调经止痛的功效；肉苁蓉具有补肾阳益精血、润肠通便的功效；川芎具有活血祛瘀、行气开郁的功效；生黄芪具有补气升阳、益卫固表的功效；阿胶具有滋阴补血、安胎润燥的功效；熟地黄具有滋阴补血、清热解毒等功效；全方合用，共奏补肾益气、活血化瘀的功效。其与地屈孕酮联合使用，可协同起效，从而有效改善薄型子宫内膜不孕患者的临床各项指标。余小英等[19]的研究也发现，复方玄驹胶囊与小剂量雌激素联合应用，可在一定程度上提高患者子宫内膜厚度，间接地提高子宫内膜容受性，从而达到提高患者妊娠率的目的，与本研究结果基本一致。本研究也存在一定的不足，如样本量较少，导致结果可能存在一定的偏倚；同时，没有进行更长时间的随访，以及探究自拟增膜助孕方治疗薄型子宫内膜不孕的具体机制等，这些均有待进一步深入研究。

综上所述，自拟增膜助孕方联合地屈孕酮治疗薄型子宫内膜不孕的效果显著，该方法可显著改善患者子宫内膜状态，提高患者妊娠率，值得临床进一步推广应用。