刺络拔罐疗法联合四妙散治疗急性痛风性关节炎的疗效观察

郑卜通,张光彩,周晓晖,冯琦钒,陆志夫

（1.海南省中医院,海口 570000;2.海口市中医医院,海口 570216）

痛风性关节炎是常见的炎症性关节疾病,好发于第一跖趾关节,以关节疼痛、畸形、尿酸升高为主要表现,具有诊断容易但治疗难度大的特点。本病病机复杂,目前认为血尿酸升高导致尿酸盐晶体的沉积于关节和周围组织为病理基础,在此影响下可引起炎症反应[1]。IL-17是机体内重要的炎性因子,痛风性关节炎患者其血清中数值显著升高,受此影响又可加重氧化应激失衡、纤维化,减轻炎症反应是临床治疗的关键[2]。秋水仙碱是本病的一线治疗用药,可有效减轻此类患者关节炎症,促进临床症状改善,但远期效果有限,且长期应用不良反应大[3]。本病隶属于中医学“痹症”等疾病范畴,患者多饮食不节、嗜食肥甘厚味,导致湿热困阻关节,形成湿热痹阻[4]。四妙散是治疗湿热型痹证的常用方,但单用时不能快速改善临床症状,刺络拔罐疗法对于热毒所致的疾病有较好疗效。笔者在四妙散基础上加强清热解毒功效,并根据适当化瘀之品组成加味四妙散,联合刺络拔罐疗法治疗湿热痹阻型急性痛风性关节炎,本研究将对其作用机制进行探讨。

1 临床资料

1.1 一般资料

本研究纳入的均为2017年11月至2020年4月因湿热痹阻型急性痛风性关节炎于海南省中医院就诊的患者,共 96例,按照就诊先后顺序采用查随机数字表法分为观察组和对照组,每组 48例。观察组中男 29例,女19例;年龄（26～69）岁,平均（41±5）岁;体质量（48～93） kg,平均（69.35±5.27） kg;病程3 h至5 d,平均（1.97±0.36） d。对照组中男30例,女18例;年龄（28～70）岁,平均（42±6）岁;体质量（46～91） kg,平均（68.74±5.81） kg;病程5 h至6 d,平均（2.26±0.42）年。两组性别、年龄、病程、体质量比较差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经海南省中医院医学伦理会审核（编号20170902）。

1.2 诊断标准[5]

①患者既往痛风病史,表现为双侧关节非对称性疼痛、红肿、发热;②高尿酸血症;③关节畸形,膝关节MR提示痛风石形成。湿热痹阻型[6]主要症状为关节红肿,疼痛;次要症状为口干,便秘,舌红苔黄腻,脉弦滑。

1.3 纳入标准

①符合急性痛风性关节炎诊断标准,签署知情同意者;②中医证型为湿热痹阻型者;③近期未接受其他临床研究者;④初次治疗者。

1.4 排除标准

①合并骨性关节炎、风湿性关节炎、骨结核、骨癌等关节疾病者;②受试药物过敏者;③精神障碍不能沟通者;④凝血功能障碍者;⑤女性妊娠期不便纳入者;⑥谷丙转氨酶大于2倍正常上限者。

2 治疗方法

2.1 对照组

单纯采用西药治疗,秋水仙碱（广东彼迪药业,0.5 mg/片,国药准字 H20113208,批号 20171006、20180604、20190205、20191208）,每次 1片,每日 2次。塞来昔布（辉瑞制药,0.2 g/片,国药准字J20120062,批号 20171006、20180602、20190307、20191108）,每次0.2 g,每日2次,治疗过程中根据病情调整剂量。共治疗2周。

2.2 观察组

在对照组治疗基础上联合刺络拔罐疗法及加味四妙散口服。加味四妙散由苍术10 g,黄柏10 g,薏苡仁20 g,川牛膝15 g,丹皮10 g,知母15 g,白芍15 g,伸筋草15 g,连翘15 g,川芎10 g,泽兰10 g,生甘草5 g组成。发热者加石膏30 g,关节肿胀明显者加土茯苓15 g,便秘者加生大黄6 g。由中药房统一提供,每日1剂,每剂药按标准煎煮法取汁300 mL,上午、下午各150 mL。刺络拔罐放血疗法,选取发病关节阿是穴,充分暴露皮肤,对放血治疗处皮肤行常规消毒,先用手轻揉拍打阿是穴处皮肤使其保持局部充血状态,采用一次性三棱针[华佗牌大号,苏食药监械（准）字 2012第2270863号]对阿是穴处皮肤行透皮放血,刺入深度以刺破皮肤为宜,刺破后操作者常规佩戴无菌手套并行挤压放血处理,对于膝关节等大关节处穿刺完毕后采用玻璃火罐行拔罐处理,留罐10 min后撤去玻璃罐,放血量以3～5 mL为宜,放血结束后再次常规消毒并用无菌纱布包扎,嘱患者操作当天穿刺口避免接触水,3 d治疗1次。共治疗2周。

3 治疗效果

3.1 观察指标

3.1.1 血清超氧化物歧化酶（superoxide dismutase,SOD）、白介素（interleukin,IL）-17、红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate,ESR）

抽取患者空腹静脉血,采用 ELISA法测定,SOD、IL-17测定所需试剂盒由上海研卉生物公司提供,ESR测定所需试剂盒由上海邦奕生物公司提供。

3.1.2 关节液转化生长因子（transforming growth factor,TGF）-β1、基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase,MMP）-3

测定所需试剂盒由芬兰Oiron公司提供。

3.1.3 血清前列腺素E2（prostaglandin E2,PGE2）、尿酸（purine trione,UA）

测定所需试剂盒由南京建成公司提供。

3.1.4 中医证候积分[6]

主要症状包括关节红肿、疼痛,次要症状包括口干、便秘。关节疼痛,依据VAS评分[5]情况而定,0分为无痛,≤3分为轻度疼痛,4～6分为中度疼痛,≥7分为重度疼痛。关节红肿,2分,肿胀不明显,但可用手可触及;4分,肉眼即可发现关节肿胀,但肿胀范围局限;6分,关节严重肿胀,范围超过关节边缘。口干,1分,口干偶有发作;2分,口干持续存在,药物干预后缓解;3分,口干持续存在,药物干预不缓解。便秘,1分,偶有发作,1周便秘时间小于3天;2分,1周便秘时间3～5 d;3分,1周便秘时间＞5 d。

3.1.5 不良反应

比较两组治疗过程中并发症情况,包括腹泻、肝功能损伤、骨髓抑制、周围神经病变、皮疹。

3.2 疗效标准[6]

治愈:治疗后关节无红肿疼痛,白细胞、CRP等感染性指标恢复正常,中医证候积分降幅95%以上。

显效:治疗后关节红肿疼痛缓解,白细胞、CRP恢复正常,中医证候积分降幅70%～94%。

有效:治疗后关节红肿疼痛较前缓解,白细胞、CRP降低,中医证候积分降幅30%～69%。

无效:治疗后症状体征、实验室指标未改善。

3.3 统计学方法

数据分析均用SPSS21.0软件完成。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示,比较采用t检验;计数资料比较采用卡方检验。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

3.4 治疗结果

3.4.1 两组治疗前后血清SOD、IL-17、ESR比较

两组治疗前血清SOD、IL-17、ESR比较,差异无统计学意义（P＞0.05）;与治疗前比较,两组治疗后血清IL-17、ESR降低,SOD升高,差异有统计学意义（P＜0.05）;观察组治疗后血清IL-17、ESR低于对照组,SOD高于对照组,差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表1。

表1 两组治疗前后血清SOD、IL-17、ESR比较 （±s）

表1 两组治疗前后血清SOD、IL-17、ESR比较 （±s）

注:与同组治疗前比较1）P＜0.05

组别 例数 SOD（μg/L） IL-17（μg/L） ESR（mm/h）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 48 19.27±3.62 28.36±4.871） 35.26±4.91 23.09±3.841） 47.06±6.29 32.16±5.031）观察组 48 19.65±3.85 37.51±3.641） 35.81±4.67 16.82±2.761） 47.85±6.74 22.04±3.161）t - 0.492 11.385 0.638 8.061 0.528 13.153 P - 0.513 0.000 0.367 0.000 0.477 0.000

3.4.2 两组治疗前后关节液TGF-β1、MMP-3比较

由表 2可见,两组治疗前关节液 TGF-β1、MMP-3比较,差异无统计学意义（P＞0.05）;与治疗前比较,两组治疗后关节液 TGF-β1、MMP-3降低,差异有统计学意义（P＜0.05）;观察组治疗后关节液 TGF-β1、MMP-3低于对照组,差异有统计学意义（P＜0.05）。

表2 两组治疗前后关节液TGF-β1、MMP-3比较 （±s）

表2 两组治疗前后关节液TGF-β1、MMP-3比较 （±s）

注:与同组治疗前比较1）P＜0.05

组别 例数 TGF-β1（μg/L） MMP-3（ng/mL）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 48 53.06±6.81 38.15±4.161） 160.15±29.81 118.15±21.761）观察组 48 53.62±6.47 23.16±3.931） 162.43±30.47 83.28±9.171）t - 0.601 14.061 0.517 16.185 P - 0.406 0.000 0.488 0.000

3.4.3 两组治疗前后血清PGE2、UA水平比较

由表3可见,两组治疗前血清PGE2、UA水平比较,差异无统计学意义（P＞0.05）;与治疗前比较,两组治疗后血清PGE2、UA水平均降低（P＜0.05）,观察组血清PGE2、UA水平低于对照组（P＜0.05）。

表3 两组治疗前后血清PGE2、UA水平比较 （±s）

表3 两组治疗前后血清PGE2、UA水平比较 （±s）

注:与同组治疗前比较1）P＜0.05

组别 例数 PGE2（ng/mL） UA（Mmol/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 48 372.41±49.62 263.52±44.811） 614.08±82.67 493.04±62.051）观察组 48 374.61±50.37 167.65±36.621） 617.29±83.14 361.05±43.091）t - 0.557 17.061 0.463 14.281 P - 0.448 0.000 0.542 0.000

3.4.4 两组治疗前后中医证候积分比较

由表4可见,两组治疗前中医证候积分比较,差异无统计学意义（P＞0.05）;与治疗前比较,两组治疗后主要症状（关节红肿,疼痛）、次要症状（口干,便秘）积分均降低（P＜0.05）,观察组上述积分低于对照组（P＜0.05）。

表4 两组治疗前后中医证候积分比较 （±s,分）

表4 两组治疗前后中医证候积分比较 （±s,分）

注:与同组治疗前比较1）P＜0.05

组别 例数 主要症状 次要症状治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 48 10.05±1.45 4.63±0.821） 4.73±0.84 2.12±0.461）观察组 48 10.43±1.81 1.51±0.291） 4.59±0.75 1.31±0.271）t - 0.619 13.284 0.528 10.162 P - 0.387 0.000 0.477 0.000

3.4.5 两组临床疗效比较

由表5可见,观察组总有效率为97.9%,对照组为79.2%,两组比较差异有统计学意义（χ2＝8.317,P＝0.004＜0.05）。

表5 两组临床疗效比较 [例（%）]

3.5 两组不良反应发生率比较

由表 6可见,两组不良反应均以腹泻、肝功能损伤、骨髓抑制、周围神经病变、皮疹为主,观察组总发生率 12.5%,低于对照组的 31.3%,差异有统计学意义（P＜0.05）。

表6 两组不良反应发生率比较 [例（%）]

4 讨论

痛风性关节炎是常见的关节疾病,本病好发于男性,急性期可表现为发热、关节红肿,病程长者可引起关节畸形,影响患者身心健康[7]。本病病机复杂,目前认为高尿酸血症引起尿酸沉积是发病的关键,而控制炎症反应是临床治疗的重点。痛风性关节炎患者可长期存在无菌性炎症反应,急性期可明显加剧,引起组织水肿,但对于此类患者而言白细胞、CRP等感染性指标可能并不会明显变化,目前多采用炎性因子水平以判断炎症反应程度[8-9]。

IL-17是由TH17细胞分泌的可溶性促炎性因子,可刺激IL-6大量分泌,引起联级炎症反应。IL-17可损伤血管内皮功能,抑制线粒体功能以降低机体抗氧化能力,并且可通过信号转导以介导免疫损伤[10-11]。IL-17还参与中性粒细胞移动因子及部分趋化因子产生,诱导中性粒细胞聚集于关节,刺激PGE2等疼痛介质分泌,诱导痛觉过敏,引起疼痛感[12]。PGE2与疼痛的关系已得到证实,目前认为它可刺激外周感受器,使五羟色胺等其他致痛因子作用增强且持续时间延长,痛风性关节炎患者PGE2水平显著升高[13]。SOD是机体内重要的抗氧化因子,国内较早时期已证实 SOD与人体衰老关系密切,目前认为 SOD水平降低时抗氧化能力降低,从而导致自由基大量堆积[14]。研究发现,氧化应激失衡与急性痛风性关节炎关系密切,自由基及炎性因子可攻击线粒体,引起脂质过氧化,而此可调低SOD水平,从而形成恶性循环,因此对于此类患者而言调节氧化应激失衡具有重要意义[15]。本研究结果显示,治疗后观察组血清SOD高于对照组,IL-17、ESR低于对照组。

痛风性关节炎患者随着病情发展可引起纤维化,导致组织粘连,预防或减轻纤维化对于延缓病情发展有重要意义[16]。TGF-β1是由分化成熟的巨噬细胞分泌的多效性致纤维因子,多项研究表明其在痛风性关节炎发病中起着重要作用,TGF-β1可经 TGF-β 1Smad3/AP通路而参与纤维化进程[17]。研究表明,TGF-β1可调节 CTGF代谢,影响细胞外基质代谢,从而改变软骨的物质成分,而此是软骨重构的基础[18]。TGF-β1还可加强炎症反应,赖爱云等[19]发现痛风性关节炎患者外周血及滑膜液中TGF-β1呈高表达,随着病情加重或并发症增多,TGF-β1水平可逐渐升高。MMP-3是一种由结缔组织细胞及巨噬细胞分泌的人体血清蛋白水解酶,生理情况下其数值低下,受到炎症反应影响其表达活化,其数值增高可准确反映关节滑膜炎症程度[20]。MMP-3还可加重纤维化,可降解Ⅲ型、Ⅶ型胶原,破坏基底膜完整性,从而损伤病变部位节软骨[21]。王红霞等[22]发现急性痛风性关节炎大鼠血清中MMP-3水平显著升高,指出MMP-3参与大鼠软骨炎症损伤的形成。本研究结果显示,治疗后观察组关节液中TGF-β1、MMP-3低于对照组。

本病隶属于“痹证”范畴,中医学认为患者多有暴饮暴食、长期酗酒、嗜食肥甘厚味等不良饮食生活习惯,导致湿热内蕴。《万病回春》:“一切痛风,肢节痛者,痛属火,肿属湿……”四妙散是由二妙散加牛膝、薏苡仁而来,是湿热痹阻型关节疾病的中医名方。但急性痛风性关节炎患者大多病程长,既往已反复发作,常可产生瘀血、痰浊等病理产物,此时治疗虽仍应以清热解毒、消痈止痛为主,但应考虑到患者体质变化特点。笔者在此基础上进行调整组成加味四妙散,方中黄柏具有清热解毒、燥湿通淋功效,善于治疗下焦湿热,为君药;苍术燥湿健脾,促进湿浊清除,湿邪去则热邪无所依附;薏苡仁健脾渗湿、消痈;川牛膝活血化瘀、引药下行;热邪不去可耗伤阴液,导致血液黏稠,知母滋阴润燥,丹皮则有凉血散瘀退热功效;肝主筋脉,四肢功能正常有赖于肝功能协调,白芍柔肝止痛,肝血得养则肝气疏泄得当,筋脉得以濡养,上述药物合为臣药;伸筋草祛风除湿、通络消肿止痛;连翘疏散风热,散结消肿,促进气分热邪从表而解;泽兰解毒消肿;川芎具有行气化瘀、祛风止痛功效,加强丹皮化瘀功效,且可避免全方过于寒凉而影响关节气机运行,上述药物合为佐药;生甘草清热解毒,调和诸药,为使药。放血治疗通过刺络放血可以使病灶局部气血畅通,使关节处肿胀感快速缓解,对于膝关节等大关节还可采用拔罐放血,促进血液排出。

综上,在西药治疗基础上,刺络拔罐疗法联合加味四妙散治疗可降低中医证候积分,提高临床疗效;降低不良反应总发生率,这可能与病情得到控制后秋水仙碱用量降低相关。在西药治疗基础上,刺络拔罐疗法联合加味四妙散有助于降低 IL-17,减轻炎症反应,并可调节 SOD水平,提高抗氧化能力,促进关节软骨修复;可降低 TGF-β1水平,发挥抗纤维化作用,预防椎间盘重构。