肿瘤免疫疗法研究进展

夏雨 江芳 张启英 吴剑华

免疫療法被认为是非常具有前景的肿瘤治疗手段，它可以增强并利用宿主免疫系统对抗癌症的能力，近年来已成为癌症免疫学基础研究的最主要的应用方向之一。肿瘤免疫疗法通常比非特异性疗法（包括放射疗法或化学疗法）更具有靶向性，因为其可以训练免疫系统记住癌细胞，是一种在治疗完成后可以持续展现出抗肿瘤活性的治疗方法。

一、非特异性免疫疗法

非特异性方法通过攻击和根除癌细胞来帮助身体的免疫系统。大多数非特异性免疫疗法，包括化学疗法或放射疗法，都是在其他癌症治疗之后或同时进行的。在这些疗法中，细胞因子作为先天免疫和适应性免疫的重要调节剂，已在小鼠癌症的临床前模型中显示出有效的反应。白细胞介素2（IL-2）被批准用于晚期黑色素瘤和转移性肾癌的治疗，干扰素-α（IFN-α）被用于毛细胞白血病、滤泡性淋巴瘤、慢性粒细胞白血病和获得性免疫患者缺乏综合征 （AIDS） 相关的卡波西肉瘤。此外，包括 IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 （GM-CSF） 在内的其他细胞因子也在密集的临床试验中。

二、癌症疫苗

癌症疫苗旨在诱导体内针对肿瘤相关或肿瘤特异性抗原的肿瘤特异性免疫反应（抗肿瘤 T 细胞）。如病毒感染每年会导致大约 10-15% 的人类产生癌症，其中人乳头瘤病毒 （HPV） 相关癌症占近 5%。宫颈癌与 HPV 感染有关，目前的 HPV 疫苗可有效预防肿瘤疾病和感染。

此外，慢性乙型肝炎病毒 （HBV） 是肝细胞癌 （HCC） 的主要诱因，HBV 免疫已导致 HCC 显着减少。尽管开发有效的癌症治疗疫苗引起了人们的极大兴趣，但由于大多数肿瘤相关抗原 （TAAs） 的免疫原性较低，因此癌症疫苗的临床应用变得复杂。

三、溶瘤病毒疗法

溶瘤病毒疗法依赖于癌细胞内基因工程病毒的选择性感染和复制，导致免疫原性癌细胞死亡。2015年FDA批准的第一种病毒用于溶瘤病毒疗法以治疗晚期黑色素瘤是 talimogene laherparepvec（T-VEC，也称为 OncoVEXGM-CSF）。该病毒源自人类单纯疱疹病毒 1 （HSV-1） 的初级分离株，其中其致病性减弱（RL1 和 US12两个病毒基因缺失），病毒溶瘤过程中的基因修饰有利于抗原的募集和激活呈递细胞，导致抗肿瘤免疫反应的启动。此外，一项研究表明，将具有非分泌性 IL-12 的肿瘤靶向溶瘤腺病毒 （Ad-TD） 腹膜内递送至肿瘤细胞可以显着提高患有胰腺癌的仓鼠的存活率。

四、单克隆抗体

单克隆抗体 （mAbs），也被称为治疗性抗体，是 Georges Kohler 和 Cesar Milstein 于 1975 年通过杂交瘤技术开发的。该技术使得制造出针对广泛疾病的特异性抗体成为可能，于1984 年获得诺贝尔生理学或医学奖。1997 年，第一个单克隆抗体利妥昔单抗被 FDA 批准用于治疗 B 细胞非霍奇金淋巴瘤。基于抗体的免疫疗法可以是一种特定的治疗方法，目前已开发的主要有四种单克隆抗体，包括鼠、嵌合、人源化和人单克隆抗体。单克隆抗体的作用机制包括抗体依赖性细胞毒性 （ADCC）、抗体依赖性细胞吞噬作用 （ADCP） 和补体依赖性细胞毒性 （CDC）。

五、免疫检查点

免疫检查点是免疫系统的重要信号通路，其通过调节免疫反应来维持自身耐受并保护周围组织的免疫抑制性通路。它们对于调节针对病原体感染的免疫反应的质量和维持外周组织的自身耐受性以最大程度地减少组织损伤至关重要。它们主要分为两类，第一类为包括共刺激型检查点分子，它们会激活 T 细胞，其中包括 OX-40 、CD27、CD28、CD137、ICOS、4-1BB;第二类为共抑制型检查点分子，包括PD-1、CTLA-4，会引发抑制信号，从而阻止 T 细胞激活以避免过度炎症和自身免疫攻击。在肿瘤微环境中，一些抑制性检查点分子过度表达，促进了肿瘤的发生发展和肿瘤微环境中的免疫抑制，因此抑制性免疫检查点分子是一类有潜力的药物靶点。

六、T细胞疗法

过继性T 细胞疗法是免疫疗法中一种较有前景的疗法，它利用淋巴细胞的抗肿瘤特性来消除某些转移性和原发性肿瘤细胞。在这种方法中，非耐受环境下的淋巴细胞在体外受到刺激，然后将活化的 T 细胞重新注入患者体内。过继疗法使用了各种来源和类型的 T 细胞，它们包括肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）、工程化以表达癌症特异性TCR的T细胞，以及组合了抗体细胞外部分（Ig 变量）和TCR（TCR 恒定域）信号机制得到的CAR 工程化T细胞。其中，有研究表明使用具有抗肿瘤活性的自体 TIL 的过继细胞疗法 （ACT） 是治疗啮齿类动物和癌症患者转移性黑色素瘤最有效的疗法。

肿瘤免疫疗法的未来展望

近几十年来，靶向免疫系统一直被广大学者认为是癌症治疗的前沿，与此同时，免疫疗法也给无数癌症患者带来了新的希望。但是，肿瘤的免疫疗法也还存在诸多不足之处：如①单用一种免疫治疗方法有效率只有20%左右;②患者对疗法反应性难以预测、难以控制，治疗过程中的免疫相关不良事件、细胞因子释放综合征、脱靶现象等引发的自身免疫性疾病甚至威胁生命等;③肿瘤免疫治疗的耐药问题。

随着各种类型的肿瘤特定的抗原被鉴定，以及体内生物标志物的发现，使得筛查不同类型的癌症以用于疾病复发的诊断、进展和预测成为可能，科学家也会开发出更多的高靶向性、低毒性的新疗法。

参考文献：

[1]Ardolino， M.;  Hsu， J.; Raulet， D. H.， Cytokine treatment in cancer immunotherapy. Oncotarget 2015，6 （23）， 19346-19347.

[2]Brudno， J. N.; Kochenderfer， J. N.， Chimeric antigen receptor T-cell therapies for lymphoma. Nature Reviews Clinical Oncology 2018，15 （1）， 31-46.

[3]Burugu， S.;  Dancsok， A. R.; Nielsen， T. O.， Emerging targets in cancer immunotherapy. Seminars in Cancer Biology 2018，52， 39-52.