“骨搬移哈尔滨现象”组织转化再生原理的发现与临床意义

2021-09-27曲龙陈蔚蔚

中华骨与关节外科杂志 2021年6期

曲龙陈蔚蔚

（1.中国航天科工集团七三一医院，北京 100074；2.广西医科大学再生医学研究中心广西再生医学重点实验室，南宁 530021；3.教育部骨与软组织再生修复国际联合实验室，南宁 530021）

Ilizarov 医师发明的环形外固定器、骨延长与骨搬移再生成骨技术，是20 世纪骨科发展的里程碑[1]。20世纪70年代，他所提出的张力应力法则，揭示了力与再生的直接联系[2,3]。经过半个多世纪的发展，人们对这一技术的认识也逐步从最初的“牵拉成骨”（distraction osteogenesis,DO）延伸到“牵拉组织再生（distraction histogenesis,DH）”，即各种组织（包括骨骼、神经、血管、肌肉、皮肤等）在缓慢定量的牵拉作用下，均表现出极强的再生能力[4,5]。DH是骨搬移（纵向）等治疗的基础，体现了正常组织在力的作用下的再生能力。时至今日，这一原理对肢体延长，畸形矫正，骨不连、骨缺损、骨髓炎的治疗以及对骨骼的理解等方面做出了重大贡献，大量系统的动物实验及临床案例的报道，也证实了这一理论中的组织再生现象[2,3]。

1 Ilizarov骨搬移技术

治疗骨缺损的骨搬移技术最早见于1969年的文献[6]，以发生在胫骨中段的骨缺损为例，具体方法是在胫骨近端做截骨，然后将截断的骨块逐渐向胫骨缺损远端移动，最后缺损间隙逐渐被填埋修复，移动骨块搬移后形成的缺损间隙则按照骨延长方式修复（图1）。骨搬移技术的优点是大段骨缺损无需进行复杂的大块骨移植，完全利用自身的再生修复骨缺损，20世纪初被广泛应用，并被称为大段骨缺损治疗的“金标准”[7,8]。

2 骨搬移哈尔滨现象

“骨搬移哈尔滨现象”的发现源于临床运用Ilizarov 骨搬移技术治疗骨缺损的过程中。骨搬移与骨延长技术不同之处在于，骨搬移不存在解决肢体长度问题，对骨缺损间隙的认知和处理手段是治疗成败的关键。目前通常采用切除瘢痕组织，切除硬化对接骨端后再进行自体骨移植或同种异体骨移植进行治疗[9-11]。骨缺损目前普遍的治疗方法是：①治疗没有感染的骨缺损，为了防止移动骨块移动受到阻碍，需要切除嵌入的瘢痕等组织。②为了促进骨块对接不发生骨不连，需要进行植骨。③如果有骨髓炎的骨缺损，需要扩大切除病变的范围，主张尽早做骨移植[9,11]。④在移动骨块与骨端对接后，需更换内固定并同时植骨等。这些操作增加了治疗的复杂性，延长了治疗时间。

2002 年，曲龙医师对3 例复杂的大块骨缺损、皮肤缺损病例进行治疗时，采用未切除瘢痕组织、未行骨移植、未行皮肤移植，直接进行骨搬移的方法，3例均成功治愈。普遍治疗方法中骨缺损区域需要切除的瘢痕组织在骨搬移过程中转化消失，并且发生了再生成骨，受到这一现象的启发，曲龙医师进行了进一步瘢痕转化的临床研究[12]。

2004 年，日本东京大学的黑川高秀教授与曲龙医师将上述发现的临床现象命名为“骨搬移哈尔滨现象”：任何组织在慢性有节律的张应力（牵拉）和压应力（压缩）的同时作用下，缺损间隙内不需要的瘢痕等组织会转化再生成所需要的组织，而且这些组织会按照特定部位的形态及功能需求转化再生修复（取名“哈尔滨”的原因是3例典型病例都是在哈尔滨完成的）[12-14]。这一“组织转化再生原理（transformation histogenesis,TH）”（图2）与Ilizarov 牵拉组织再生原理互为补充，共同成为骨搬移治疗的基础，指导骨缺损的治疗（表1）。

表1 骨延长与骨搬移生物学原理

图2 “骨搬移哈尔滨现象”组织转化再生原理示意图

应用骨搬移技术治疗大段骨缺损的临床实践中发现：①嵌入在骨缺损内的瘢痕组织不必切除，可转化再生成骨组织（如同大块骨移植）；②缺损对接骨端的硬化骨不必切除，可转化再生为正常骨进行愈合（应用骨搬移手风琴技术往复进行有节律的缓慢牵拉-压缩过程）；③缺损内瘢痕组织也可转化再生成缺损的皮肤等；④上述转化再生都是按照肢体局部的形态与功能需求有规律的再生修复。

3 临床观察与实验研究

2002年，在最初发现“骨搬移哈尔滨现象”的3例典型病例中，2例可以观察到骨搬移过程中搬移骨块还未与缺损远端合拢时，位于缺损区域内的瘢痕组织已分别转化再生形成9 cm和3 cm的新生骨组织，骨缺损区域大面积皮肤及软组织缺损同时得到治愈（图3～5）。

图3 患者，女，18岁，左胫骨骨髓炎，胫骨缺损20 cm（曾做过内固定、植皮等5次手术均未能治愈）

Ilizarov 在最初介绍牵拉组织再生原理时提出：“组织间相互粘连、紧密贴合是初始阶段牵拉组织再生发生的重要基础条件之一，也是力在组织间传导的基础”，同时指出“可以通过瘢痕组织来介导张力效应，以刺激新的成骨作用”[3]。实际上在骨搬移截骨后（牵拉延长部位）10 天待机期，截骨间隙内形成的“瘢痕”（这也相当于骨折后“假关节”内的瘢痕组织）是否就是牵拉再生的基础？碎骨技术的发明人Matsushita 把这些“瘢痕组织”取出观察，发现组织内充满了骨形成蛋白（bone morphogenetic protein,BMP）、成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor,FGF）、间充质干细胞（mesenchymal stem cells,MSC）等各种促进骨折愈合的因子[15]，如果给与适当的应力刺激，就会发生转化再生，如果固定不动就形成治疗困难的骨不连。Trueta[16]发现骨折愈合过程中骨骼与周围软组织之间存在着丰富的联系，两者微血管网密切联通，血液供应与骨折愈合速率也紧密相连，而骨膜与邻近软组织的脱离是干扰周围血供的决定性因素。因此，利用好牵拉应力与压缩应力相结合的骨搬移技术，可以充分发挥组织自身的转化再生能力。

对于大段骨缺损可以直接进行骨搬移而无需植骨的提议，也已有动物实验证明其可行性。1989年，Carafí和Fernández[17]使用大动物（5只狗和10只羊）模拟骨搬移修复骨缺损的动物实验，其目的是为了确认Ilizarov骨搬移技术在不植骨条件下对骨缺损的修复作用。将动物分成三组（第1 组2 只，第2 组5 只，第3 组8 只），均在骨干部造成4～5 cm 骨缺损，3 组分别在搬移20 d后、搬移骨端对接后和搬移结束4个月后结束生命，并观察延长部位、压缩部位（缺损间隙）和移动骨块的组织学变化、X线片和临床所见。实验结果显示，延长部和移动骨块无任何坏死问题，缺损间隙在骨搬移过程中被新生骨填充。同时，在骨搬移过程中观察到骨钉逐渐压迫推进可以很容易切开皮肤，切开后的皮肤在牵拉应力的作用下，又很快愈合修复，认为软组织非常适应这种压力和拉力的作用，可能是与软组织所具有的弹性有关。压应力作用发生组织萎缩，牵拉应力作用软组织发生组织再生修复，推测嵌入缺损间隙瘢痕组织的变化，说明搬移骨块不会受到阻碍。实验还观察到在完成骨搬移手术的13只动物的X线片中，8只发生骨不连，其中7只呈现骨硬化型骨不连影像。结论认为，骨搬移能够解决大段骨缺损的问题而不需要进行骨移植，对最后可能残留的骨不连，即便再进行植骨也比大块骨移植简单的多。Hamanishi等[18]针对骨搬移对接骨端硬化骨和迟延愈合的问题的实验观察到，压应力可诱导促进未成熟的骨痂和未分化的间叶细胞向成骨细胞转化。上述基础研究证明，在不植骨条件下运用骨搬移治疗骨缺损可以达到修复作用。

图4 患者，男，46岁，右胫骨骨缺损10 cm，骨髓炎，皮肤缺损

由于动物实验的局限性，虽然能够模拟骨缺损及正常组织的变化，但很难模拟出大段骨缺损和嵌入的复杂瘢痕组织，以及同时伴有的软组织缺损和皮肤缺损。因此，对于临床常遇到的感染性骨缺损还需更进一步的研究。

4 展望

Ilizarov 牵拉组织再生原理和“骨搬移哈尔滨现象”组织转化再生原理相结合，共同成为骨搬移技术临床治疗的基础。Ilizarov 牵拉组织再生原理已被广泛接受及应用，而组织转化再生原理并未广泛知晓，且相关基础研究很少，因此普遍认为嵌入在骨缺损内的瘢痕组织要提前切除，否则会造成骨端对接愈合障碍，也是骨端有硬化愈合不良时进行切除植骨的原因。

2004年，自“骨搬移哈尔滨现象”组织转化再生原理提出后，曲龙医师对于骨缺损伴有软组织皮肤缺损的患者均采取不切除瘢痕组织、不切除硬化骨端、不植骨、不植皮，充分利用组织转化再生原理指导治疗。如遇到硬化骨造成的骨不连，采用骨搬移手风琴技术（往复进行有节律的缓慢牵拉-压缩过程）和碎骨技术（骨不连处纵向凿碎两端，改善血运）处置（图5、6）[15]。伴有骨髓炎的骨缺损，也不扩大彻底病灶清除，应用牛鼻子引流技术（nose ring drain,NRD）控制感染，使骨搬移获得成功[19]。复杂的大段骨缺损结合骨搬移手风琴技术、碎骨技术、NRD 技术，可以使复杂的治疗过程简化，缩短时间治愈[12]。