基于数据挖掘法探讨中药复方治疗股骨头坏死的组方规律

顾勇，赵艳明，童培建，肖鲁伟

(1.浙江中医药大学第一临床医学院，浙江 杭州 310053；2.浙江省中医院，浙江 杭州 310006)

股骨头坏死(osteonecrosis of femoral head，ONFH)是一种进展性、多因素的髋关节疾病，与股骨头软骨下骨的血供减少密切相关[1]。目前针对ONFH的治疗方法主要包括改善微循环类和抗骨质疏松类药物口服、电磁疗法、制动牵引、体外冲击波疗法等非手术疗法，及髓芯减压、关节镜清理、人工关节置换术等手术疗法[2-3]。中药治疗ONFH已被广泛应用于临床，并取得了良好的疗效[4-5]。有很多含有中药复方的ONFH治疗方法申请了国家专利，为探讨中药复方治疗ONFH的组方规律，我们基于数据挖掘法对这些专利中的中药复方组方规律进行了分析，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 数据来源与检索方法数据来源于国家知识产权局中国专利公布公告网站(http://epub.cnipa.gov.cn)发布的含有中药复方的治疗ONFH的专利。进入网站，选择“高级查询”，公布公告时间范围设定为2000年11月1日至2020年10月31日，分别以“股骨头坏死and中药”和“股骨头坏死and草药”为检索词进行检索。

1.2 纳入标准①治疗ONFH的专利；②专利中含有中药复方。

1.3 排除标准①中药复方没有具体药物组成的专利；②中药复方的用法仅为外用的专利；③将中药复方制作为或添加入食物、酒、茶及其他饮品的专利；④保健品专利；⑤含有非中药成分提取物的专利。

1.4 名称规范复方中的中药名称参照2020版《中华人民共和国药典》进行规范，该版药典中未收录的中药，则参照1999年出版的国家中医药管理局主持编写的《中华本草》进行规范，以上文献均未收录的中药则保留专利中的名称。专利中未明确炮制方法的中药默认为未进行特殊炮制。中药提取物名称规范为相应的中药名称。

1.5 数据处理采用Microsoft Excel 2010软件和中医传承辅助平台(V2.5)处理数据。由2名研究人员以双人双机方式独立录入数据建立数据库。药物组成相同而剂型或制备工艺不同的中药复方仅录入1次。录入后2人交叉校对，以确保数据录入的准确性。对中药复方中药物的性味归经及出现频次进行统计，采用Apriori关联规则算法与复杂网络分析中药复方的组方规律，采用改进的互信息法进行药物间关联度分析，采用复杂系统熵聚类等挖掘算法分析复方的药物核心组合和新方组合[6]。

2 结 果

2.1 检索结果初检共检索到相关专利213项，按前述标准筛选后共纳入专利184项。纳入的各年度国家知识产权局公布公告的含有中药复方的治疗ONFH的中国专利情况见图1。

图1 各年度国家知识产权局公布公告的含有中药复方的治疗股骨头坏死的中国专利情况统计图

2.2 药物统计结果184项专利包含184个中药复方，共含中药640味。出现频次较高的单味药由高至低依次为当归、骨碎补、三七等(表1)。对出现频次≥3次的172味中药的性味归经进行统计，药性主要为温、平，药味主要为甘、苦、辛，归经多归于肝、肾、脾经(图2)。出现频次较高的药对由高至低依次为没药-乳香、骨碎补-当归、熟地黄-当归等(表2)。出现频次较高的角药由高至低依次为没药-乳香-当归、没药-乳香-骨碎补、红花-没药-乳香等(表3)。

表1 184个治疗股骨头坏死中药复方中高频出现的单味药

表2 184个治疗股骨头坏死中药复方中高频出现的药对

表3 184个治疗股骨头坏死中药复方中高频出现的角药

图2 184个治疗股骨头坏死中药复方中出现频次≥3次的172味中药的性味归经统计图

2.3 组方规律分析结果基于关联规则算法从184个中药复方中得到药物组合的13条关联规则(表4)，中药复方核心药物复杂网络示意图(支持度≥25，置信度=0.7)，见图3。基于改进的互信息法(设置相关度为6，惩罚度为5)得出复方中两两关联中药间的关联度，关联度>0.025的药对见表5。聚类分析得出23条3味药物的核心组合(表6)。以关联度分析结果为基础，以相同的相关度和惩罚度，通过复杂系统熵聚类运算提取8组新方核心组合(表7)。在新方核心组合的基础上，运用无监督熵层次聚类算法分析得到4个新方(表8)。

表4 184个治疗股骨头坏死中药复方中药物组合的关联规则

图3 184个治疗股骨头坏死中药复方中核心药物复杂网络示意图

表5 184个治疗股骨头坏死中药复方中关联度较高的药对

表6 184个治疗股骨头坏死中药复方的药物核心组合

表7 基于复杂系统熵聚类分析得出的治疗股骨头坏死的新方药物核心组合

表8 无监督熵层次聚类算法分析得到

3 讨 论

ONFH致残率较高，病变一旦进展到围塌陷期，需进行人工髋关节置换[7]。但目前人工关节的使用寿命尚不能满足较年轻患者的需求，后期翻修难以避免。因此，目前ONFH研究的重点在于保髋。中医学中没有ONFH的专属病名，可纳入“骨萎”“骨痹”“骨蚀”的范畴[8]。ONFH的主要中医病因病机为肝肾不足、气血衰少、气机不畅、痰凝血瘀，属本虚标实之证，肝肾亏虚为本，痰浊、血瘀阻滞为标。中医药治疗ONFH有着良好的疗效[9]。但不同医家的治疗思路和方法不尽相同，治疗ONFH的中药复方也有很多。国家知识产权局公布公告的治疗ONFH的专利中的中药复方为经过临床检验和药理研究证实有效的组方，分析这些复方潜在的用药规律，有利于发现更好的ONFH治疗药物。

温、平药可温里散寒、补火助阳、温通气血。甘味药能补、能和、能缓，可滋补和中、缓急止痛；苦味药能泄、能燥、能坚，有燥湿坚阴之功；辛味药能散、能行，有行气行血的作用。药物归肝、肾、脾经则体现了ONFH的治疗应以调补肝肾、益气健脾为本。当归有补血活血、调经止痛之功，骨碎补可疗伤止痛、补肾强骨，三七散瘀止血、消肿定痛。现代药理研究表明，当归具有多种药理活性，如抗动脉粥样硬化、神经保护、抗癌、抗炎和镇痛等，其主要成分之一藁本内酯可通过抑制核因子κB受体活化因子表达而抑制该因子配体诱导的破骨细胞生成和骨吸收,并能够促进成骨细胞分化[10-11]；当归还可抑制Wnt/β-catenin信号通路过度激活而延缓造血干细胞衰老，且具有多方面的免疫调节活性[12-13]。骨碎补用于ONFH的治疗，可调节转化生长因子-β的表达[14]，促进骨髓间充质干细胞分化为成骨细胞[15]；又可抑制破骨细胞分化而减少骨质吸收[16]；还能抑制血管内皮细胞凋亡，促进内皮祖细胞增殖及血管形成，利于骨坏死修复，降低股骨头坏死率[17-18]。三七总皂苷能够促进血管新生、预防骨丢失[19]，并能降低血脂、抑制炎症，起到预防或减缓ONFH的作用[20-21]。药对乳香-没药，乳香行气活血、没药活血散瘀，二药合用，气血兼顾，共奏宣通脏腑、流通经络、活血祛瘀、消肿止痛、敛疮生肌之功。角药没药-乳香-当归，是在乳香、没药二药基础之上加入当归，进一步加强了活血止痛的效果。药物核心组合如续断-乳香-骨碎补，调补肝肾、活血化瘀、壮筋强骨；白术-川芎-茯苓，益气健脾、行气养血、和中化湿；黄芪-熟地黄-鸡血藤，滋阴养血、益精填髓、活血补血。《股骨头坏死中医辨证标准(2019年版)》[22]将ONFH分为气滞血瘀、痰瘀阻络、经脉痹阻、肝肾亏虚4个证型。根据以上组方规律，基于熵层次聚类的治疗ONFH新处方，方1可用于ONFH痰瘀阻络证，方2、3可用于ONFH经脉痹阻证，方4可用于ONFH肝肾亏虚证。

本研究结果表明，中药复方治疗ONFH，多采用药性温、平，药味甘、苦、辛，归肝、肾、脾经的中药；以调补肝肾、活血化瘀、益气健脾药为主。这些组方规律可为治疗ONFH的临床遣方用药和新药开发提供参考。