不同剂量咪达唑仑对术前中重度焦虑结直肠癌老年患者术后早期认知功能的影响*

李集源，刘健欣，陈汉文，张奕文，张艳静，康翠瑶，邢祖民

（南方医科大学顺德医院 麻醉科，广东 佛山528300）

术前焦虑是手术前紧张、不安、恐惧的主观心理活动。据报道，高达80%手术患者会有不同程度的术前焦虑[1]。结直肠癌手术患者术前1 d 常需进行肠道准备，其不适感会加重患者的术前焦虑程度。术前焦虑容易引起患者围手术期许多不良反应，如生命体征不平稳、对疼痛的过度反应、术后康复质量下降等，甚至影响患者术后认知功能[2]。对中重度焦虑患者，症状更加明显，后果更加严重。咪达唑仑是一种具有抗焦虑、镇静、顺行性遗忘作用的苯二氮卓类药物。合适剂量的咪达唑仑能够产生良好的抗焦虑效果，优化围手术期麻醉管理，改善患者术后康复质量[3]。本研究采用不同剂量的咪达唑仑对结直肠癌手术患者进行麻醉诱导，以期探讨在中重度焦虑患者全身麻醉诱导过程中合理的咪达唑仑给药剂量，从而改善患者术后早期认知功能。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年8月—2018年8月南方医科大学顺德医院行结直肠癌根治术的80例老年患者，性别不限。纳入标准：①年龄65～80 岁；②美国麻醉医师协会（ASA）Ⅰ～Ⅲ级；③学历为小学及以上；④能够独立完成术前焦虑相关评分量表及简易精神状态检查量表（MMSE）；⑤状态-特质焦虑问卷（STAI）评分＞37 分。排除标准：①合并严重循环、呼吸系统疾病、肝肾功能不全和中枢神经系统疾患等；②术前MMSE＜23 分；③长期服用精神类药物；④智力、语言能力、听力存在障碍；⑤体重指数（BMI）＞30 kg/m2。剔除标准：①患者术后需转至ICU 进一步监护；②患者术后状态差，无法独立完成MMSE 等相关评估。采用计算机生成的随机数列将患者分为4 组：空白对照组（C 组）和不同剂量咪达唑仑组（M1组、M2组、M3组），每组20例。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者或委托人签署知情同意书。

1.2 麻醉方法

术前1 d 采用STAI 评估患者的焦虑程度，并根据既往研究，将STAI＞37 分判定为中重度[4]。所有患者入室前不给予任何术前药物。入室后，开通静脉通道，滴注乳酸林格液。连接心电监护仪，常规监测心电图（ECG）、平均动脉压（MAP）、心率（HR）、血氧饱和度（SpO2），进行充分的预充氧。麻醉诱导：C 组不注射咪达唑仑，M1组、M2组、M3组依次静脉注射咪达唑仑0.05 mg/kg、0.10 mg/kg和0.15 mg/kg，4 组均给予舒芬太尼0.3 μg/kg，丙泊酚2.0 mg/kg，顺式阿曲库铵0.15 mg/kg。气管插管成功后连接麻醉机进行机械通气。麻醉维持：静脉持续泵注丙泊酚6.0～8.0 mg/（kg·h），瑞芬太尼0.1～0.3 μg/（kg·min），顺式阿曲库铵0.1 mg/（kg·h）。Narcotrend 麻醉/脑电意识监测系统数值维持在37～64。手术结束前10 min 静脉注射舒芬太尼10 μg。术毕接静脉自控镇痛（PCIA），镇痛泵配置方法：芬太尼10 μg/kg + 氟比洛芬酯200 mg + 托烷司琼5 mg，生理盐水稀释至100 ml，设定持续给药速度为2 ml/h。手术完毕后，在超声引导下行双侧腹横筋膜阻滞镇痛，每侧予0.375%罗哌卡因20 ml。将患者送至PACU 复苏，拮抗残余的肌松作用，待患者生命体征平稳，呼之能睁眼，自主呼吸良好，双手握力接近术前时，拔除气管导管，给予面罩吸氧，Aldrete 评分≥9 分送返回病房。

1.3 观察指标

记录4 组患者在麻醉诱导前（T0）、麻醉诱导后（T1）和手术结束（T2）3 个 时间点的MAP、HR 和SpO2。记录4 组患者苏醒期的躁动情况，采用Riker镇静-躁动评分（SAS）：1 分，不能唤醒；2 分，非常镇静；3 分，镇静；4 分，安静合作；5 分，躁动；6 分，非常躁动；7 分，危险躁动。当SAS 评分≥5 分，判定为“躁动”并采取对症处理，以防危险事件发生。记录4 组患者在麻醉后恢复室（PACU）的苏醒时间、拔除气管导管时间和视觉模拟评分（VAS）。于术前1 d、术后第1 天、术后第7 天由同一高年资麻醉医师采用MMSE 对患者进行神经心理学测试。术后MMSE 评分较术前基础值下降≥2 分的患者被认为存在术后神经认知功能紊乱[5]。

1.4 酶联免疫吸附试验

于麻醉前、术后第1 天、术后第7 天采集患者中心静脉血5 ml，2 500 r/min 离心10 min，取上清液，-40℃保存待测。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测上述各时间点患者血清白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）及中枢神经特异性蛋白（S-100β）水平。

1.5 统计学方法

数据分析采用SPSS 19.0 统计软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较采用单因素方差分析或重复测量设计的方差分析，进一步两两比较采用LSD-t检验；计数资料以构成比表示，比较采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 4组患者一般资料比较

4 组患者的性别构成、年龄、学历、BMI 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 4组患者一般资料比较 （n=20）

2.2 4组患者不同时间点的MAP、HR、SpO2比较

4 组患者T0、T1、T2时的MAP、HR、SpO2的变化比较，采用重复测量设计的方差分析，结果：①不同时间点的MAP 和HR 有差异（F=24.771 和6.329，均P=0.000）；②4 组患者的MAP 和HR 无差异（F=5.213 和7.985，P=0.276 和0.521）；③4 组患者MAP、HR 的变化趋势无差异（F=7.268 和5.881，P=0.721 和0.392）。4 组患者不同时 间 点 的SpO2均 在99%以上。①不同时间点的SpO2无差异（F=31.065，P=0.641）；②4 组 的SpO2无 差异（F=38.152，P=0.726）；③4 组SpO2的变化趋势无差异（F=17.382，P=0.599）。见表2。

表2 4组不同时间点的MAP、HR、SpO2比较 （n=20，±s）

表2 4组不同时间点的MAP、HR、SpO2比较 （n=20，±s）

注：†与T0比较，P ＜0.05。

组别C组M1组M2组M3组MAP/mmHg T0 75.55±4.98 77.15±6.06 75.50±4.56 76.20±5.67 T1 72.85±6.19†72.70±5.92†71.05±5.95†70.35±6.93†T2 73.80±5.49 74.60±4.09 73.15±3.99 75.20±3.91 HR/（次/min）T0 95.85±14.29 100.55±11.31 93.90±13.08 97.05±14.70 T1 74.50±7.37†77.70±6.82†75.15±7.27†78.65±5.85†T2 76.10±6.03 78.05±3.91 75.50±4.95 77.25±4.80 SpO2/%T0 99.80±0.41 99.95±0.22 99.90±0.30 99.95±0.22 T1 99.85±0.48 99.95±0.22 99.90±0.44 99.90±0.30 T2 99.75±0.63 99.85±0.48 99.90±0.30 99.90±0.44

2.3 4组患者苏醒期各项指标比较

4 组患者苏醒时间、拔管时间、VAS 评分及SAS 评分比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。进一步两两比较，M3组苏醒时间长于其他组（P＜0.05）；C 组和M3组拔管时间长于M1、M2组（P＜0.05）；C组VAS 评分高于其他组（P＜0.05）；C 组SAS 评分高于其他组（P＜0.05）；M3组SAS 评分低于M1组和M2组（P＜0.05）（见表3）。C 组、M1、M2、M3组患者的躁动发生率依次为55%、15%、5%和5%，4 组比较，差异有统计学意义（χ2=21.250，P=0.000），C 组躁动发生率高于其他组。

表3 4组患者苏醒期各项指标比较 （n=20，±s）

表3 4组患者苏醒期各项指标比较 （n=20，±s）

注：①与M3组比较，P ＜0.05；②与C组比较，P ＜0.05。

组别C组M1组M2组M3组F 值P 值苏醒时间/min 9.94±2.12①11.17±2.68①10.20±2.16①16.65±2.92 31.852 0.000拔管时间/min 17.43±3.65 15.23±1.18①②14.80±1.49①②22.42±3.21 35.744 0.000 VAS评分1.65±0.48 0.95±0.22②0.65±0.18②0.85±0.16②10.810 0.000 SAS评分4.95±1.14 4.10±0.44①②3.80±0.41①②2.05±0.32②50.244 0.000

2.4 4 组患者MMSE 评分和术后认知功能障碍发生率的比较

4 组患者术前1 d、术后第1 天和术后第7 天MMSE 评分比较，采用重复测量设计的方差分析，结果：①不同时间点的MMSE 评分有差异（F=11.029，P=0.000）；②4 组 的MMSE 评分有差异（F=8.875，P=0.012）；③4 组MMSE 评分的变化趋势有差异（F=30.629，P=0.002）。见表4。

表4 4组患者MMSE评分的比较 （n=20，±s）

表4 4组患者MMSE评分的比较 （n=20，±s）

注：†与C组比较，P ＜0.05。

组别C组M1组M2组M3组术前1 d 29.20±0.77 29.35±0.81 29.20±0.77 29.20±0.77术后第1天27.25±1.62 27.95±1.82 28.85±0.99†28.90±0.97†术后第7天28.75±1.29 29.35±0.81†29.50±0.61†29.40±0.59†

根据MMSE 评分结果及术后认知功能障碍的评判标准，术后第1 天和术后第7 天，4 组患者术后早期认知功能障碍的发生率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；术后第1 天，C 组和M1组高于M2组和M3组；术后第7 天，C 组仍有25%的患者术后早期认知功能障碍，高于其他组。见表5。

表5 4组患者术后认知功能障碍发生率的比较（n=20，%）

2.5 4 组患者不同时间点IL-1β、IL-6 和S-100β水平的比较

4 组患者在麻醉前、术后第1 天和术后第7 天血清IL-1β、IL-6 和S-100β 水平的比较，采用重复测量设计的方差分析，结果：①不同时间点的血清IL-1β 水平无差异（F=21.599，P=0.323），不同时间点的血清IL-6 和S-100β 水平有差异（F=7.753和45.660，P=0.001 和0.017）；②4 组患者血清IL-1β 水平无差异（F=15.929，P=0.177），4 组患者血清IL-6 和S-100β 水平有差异（F=9.557 和32.009，P=0.021 和0.011）；③4 组患者血清IL-1β 水平的变化趋势无差异（F=23.563，P=0.336），4 组患者血清IL-6 和S-100β 水平的变化趋势有差异（F=32.317 和26.063，P=0.000 和0.022）。见表6。

表6 4组患者不同时间点IL-1β、IL-6和S-100β水平的比较 （n=20，±s）

表6 4组患者不同时间点IL-1β、IL-6和S-100β水平的比较 （n=20，±s）

注：①与麻醉前比较，P ＜0.05；②与C组比较，P ＜0.05。

组别C组M1组M2组M3组IL-1β/（pg/ml）麻醉前23.99±2.34 24.88±2.93 24.50±3.59 24.54±2.69术后第1天25.28±1.74 25.05±1.90 25.38±2.24 25.36±2.33术后第7天24.69±2.08 24.90±2.46 25.76±2.24 25.61±2.49 IL-6/（pg/ml）麻醉前18.85±1.77 18.87±1.39 19.34±2.07 18.90±1.67术后第1天24.11±3.13①22.10±1.76①②22.39±1.93①②21.07±2.09①②术后第7天19.16±1.90 19.46±1.53 20.20±1.60 19.99±1.89 S-100β/（μg/L）麻醉前0.17±0.04 0.17±0.01 0.18±0.03 0.17±0.03术后第1天0.85±0.16①0.71±0.18①0.40±0.07①②0.37±0.06①②术后第7天0.17±0.04 0.18±0.02 0.18±0.04 0.17±0.05

3 讨论

术后认知功能是指患者在麻醉和手术后的记忆、语言、计算和执行力等多个认知维度。1998年，一项国际多中心研究正式提出术后认知功能障碍（post operative cognitive dysfunction, POCD）这一概念，并首次阐述POCD 的发病率和相关危险因素[6]。为了更准确反映这一以POCD 为主要表现的神经系统疾病，2018年国际神经认知功能研究领域权威专家将其更名为围手术期神经认知紊乱（perioperative neurocognitive disorders, PND）[7]。这不仅仅是一次单纯的名称更改，更对整个围手术期认知功能研究领域产生很大的影响。此次更名后的基础研究仍可按照既往模式进行研究，但临床研究的困难程度将增加。首先，随访时间由原来的术前、术后第1 天、术后第7 天、术后1 个月变成术前、术后1 个月、术后1年，可采用改良的电话认知功能问卷评估。其次，随访内容除了神经心理学测试，还要增加对患者认知能力的主观评估和日常生活活动（activities of daily living，ADLs）评估。最后，神经心理学测试量表的数量和具体内容仍未有明确规定[8]。PND 是老年人术后常见的神经系统并发症，主要表现为精神错乱、人格改变、记忆力减退等[9]。由于PND 严重影响患者的康复质量，导致住院时间延长、并发症和死亡风险增加等，给人口老龄化的社会增加负担[10]，因此，如何改善术后认知功能是神经科学领域的研究热点。

焦虑是患者术前常见的症状，主要表现为紧张、恐惧、睡眠障碍等负性心理活动[11]。年龄、性别、基础疾病、术前准备、婚姻状况、文化程度等是术前焦虑的危险因素。术前焦虑会引起围手术期血流动力学波动，产生术后痛觉过敏，延缓患者的康复速度，增加术后并发症，延长住院时间，甚至导致患者术后认知功能障碍[12，13]。术前焦虑程度越高，术后早期相关症状越严重。本研究参考既往相关研究[4]，采用STAI 来评估患者焦虑程度。STAI 是国内外使用最广泛的焦虑程度测定量表之一，该量表使用简单，信度和效度很高，能有效地评估患者的焦虑程度[11]。围手术期血流动力学严重波动、术后疼痛、术后并发症增多等是术后认知功能障碍的危险因素[14]。相关研究[15]也证实，术前严重焦虑能引起患者术后认知功能障碍。因此，围手术期抗焦虑治疗是改善老年患者术后早期认知功能的途径之一。除了术前患者家人的安慰、医护人员的沟通和心理疏导以外，在多模式抗焦虑治疗中，药物治疗同样扮演重要角色[16]。咪达唑仑是常用于麻醉诱导的水溶性苯二氮卓类药物，不同剂量可产生不同程度的抗焦虑效应，对苏醒质量有确切影响[17]。本研究结果显示，C 组患者VAS 评分和SAS 评分高于其他组，且躁动发生率亦高于其他组，表明中重度焦虑患者麻醉诱导时未使用咪达唑仑会导致患者苏醒期疼痛敏感性增加和躁动发生率上升，这也使患者的拔管时间会相对延长。M3组患者苏醒时间偏长与咪达唑仑剂量较大有关。神经心理学测试是评估患者围手术期认知功能变化的重要手段。MMSE 由于使用简单、可操作性高，具有良好的特异性和敏感性，因此成为使用最广泛的、最适合国人的神经心理学测试量表之一[18]。本研究结果显示，术后第1 天，C 组和M1组患者术后认知功能障碍的发生率高于M2组和M3组，而术后第7 天，C 组仍有25%患者术后神经认知功能障碍。因此，C 组和M1组患者在术后早期有确切的神经认知功能障碍。有研究[19]指出，咪达唑仑可能导致记忆损坏，患者术后早期认知功能障碍。然而，目前关于咪达唑仑引起术后认知功能障碍的机制仍未明确。术后认知功能这一领域的最新研究显示，临床仍在使用剂量不等的咪达唑仑[20-22]。咪达唑仑引起术后早期认知功能障碍可能与用药剂量过大或长时间输注有关。

炎症反应是术后认知功能障碍的重要作用机制，外周炎症直接或者间接地引起中枢神经系统炎症反应，导致神经退行性变，从而发生认知功能障碍[23]。本研究通过检测患者围手术期炎症因子变化，进一步观察患者围手术期病理生理改变。本研究结果可见，4 组患者不同时间点的IL-1β 水平比较差异无统计学意义。IL-1β 在术后认知功能障碍的患者中表达不足，可能与IL-1β 表达的时间窗有关系。IL-6 是一种多功能炎症细胞因子，参与神经系统、免疫系统等的炎症反应，在病理状态下，外周IL-6 直接或者间接地参与中枢神经系统的炎症活动。动物实验[24]和临床研究[25]均证明IL-6 与术后认知功能改变密切相关。本研究结果显示，术后第1 天，4 组的IL-6 水平均较术前升高，而C 组的IL-6 水平升高的幅度更大。S-100β蛋白是反映脑损伤程度的特异性蛋白，是预测术后认知功能障碍的常用血清学指标，其升高幅度越大，脑损伤的程度越严重，预后越差[26]。在本研究中，术后第1 天，4 组S-100β 水平较术前升高，C组和M1组的S-100β 升高的幅度均较其他组更大，提示C 组和M1组患者总体脑损伤的程度更重，与本研究神经心理学测试结果吻合。

综上所述，术前中重度焦虑与术后认知功能障碍关系密切。麻醉诱导时，使用0.10 mg/kg 咪达唑仑能使术前中重度焦虑的老年结直肠癌手术患者产生良好的抗焦虑效果，围手术期生命体征平稳，苏醒质量上升，炎症反应减轻，有效改善术后早期认知功能。