0.01%阿托品滴眼液延缓不同程度近视的疗效及安全性

李双莲，邓 燕，熊伟伟，殷小龙

(南昌大学第二附属医院儿童眼科，南昌 330006)

近视是学龄儿童视力损害的重要原因之一。最新的流行病学数据显示，全世界近视患病率已超过25%，并在持续增长，据估计到2050年将上升至49.7%。其中，新加坡、中国香港、中国大陆等亚洲地区近视患病率增加尤其显著[1]，我国调查结果显示2018年儿童青少年总体近视率高达53.6%[2]。由于儿童青少年在不断发育，随着年龄增加眼轴也不断伸长，近视容易发展为高度近视甚至病理性近视，导致玻璃体、视网膜和黄斑脉络膜等出现病理性改变[3-4]。如何科学、有效预防和控制儿童青少年近视的发生发展，已成为当前一个公共卫生问题，也是医学和教育体系共同面临的一项艰巨任务。针对儿童青少年近视防控，目前有效的方法包括：增加户外活动时间、药物(主要为阿托品滴眼液)、角膜塑形镜或周边离焦眼镜等[5]。大量对比性研究[6-12]显示，不同浓度的阿托品滴眼液都能有效控制近视度数和眼轴增加，而本研究通过前瞻性对照实验，观察不同程度近视的儿童使用0.01%低浓度阿托品滴眼液2年的临床疗效，并评估与阿托品相关的不良反应发生情况。

1 资料与方法

1.1 纳入及排除标准

纳入标准：1)散瞳检影显示为近视性屈光不正，近视等效屈光度(spherical equivalent，SE)≤-0.25 D，且散光≤2.00 D；2)年龄4～16岁；3)能按照医嘱用药，积极配合者。排除标准：1)眼位、眼球运动检查排除斜视、眼球震颤，裂隙灯检查排除眼部急性炎症、圆锥角膜、白内障等眼前节病变，眼底检查排除黄斑、视网膜等眼底病变；2)合并神经、精神异常或既往有癫痫发作史者；3)正在或曾经使用角膜塑形镜或其他延缓近视加深等方法者。

1.2 分组

选取2017年11月至2018年9月在南昌大学第二附属医院儿童眼科门诊就诊的儿童青少年病例120例。按患儿及监护人意愿分为0.01%阿托品组(研究组)及对照组各60例，参考儿童屈光矫正专家共识(2017年)对近视的分类[13]，研究组与对照组分别分为低度近视组(SE≥-3.00 D)、中度近视组(SE-3.00～-6.00 D)和高度近视组(SE<-6.0 D)3个亚组，每组各20例。本研究遵循赫尔辛基宣言，经本院医学伦理委员会批准，均获得患儿本人的知情同意，并由监护人签署阿托品滴眼液使用知情同意书。

1.3 治疗方法

对照组白天配戴足矫单焦框架眼镜；研究组在对照组基础上，同时每晚睡前双眼给予0.01%阿托品滴眼液。0.01%阿托品滴眼液配制：把0.1%硫酸阿托品注射液用玻璃酸钠滴眼液按比例稀释成0.01% 阿托品滴眼液，低温保存，保质期为1月。

1.4 观察指标

判断近视进展的临床指标：1)近视屈光度(SE)：睫状肌麻痹后行视网膜带状检影验光，后主觉验光复验，所得数值换算成等效球镜(SE)=球镜值+1/2柱镜值；2)眼轴长度(AL)：IOL-Master光学生物测量仪(德国Zeiss)测量，双眼各眼测量5次，取平均值。对所得的临床数据，均取右眼进行分析。

随访过程中通过问卷调查表，评估0.01%阿托品滴眼液的安全性：1)有无局部症状：如畏光、视近模糊、眼红或干眼等，若有则记录症状持续及消失时间；2)有无全身不适：如口干、心率增快或颜面及身体潮红发热等。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 基线资料比较

研究组脱落5例，其中过敏1例、外斜视1例、眼压升高2例，视近模糊持续时间长影响正常学习和生活1例。对照组60例均完成随访。2组基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，2组轻度、中度、重度患者基线资料比较，差异亦无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 研究组与对照组不同程度近视患者基线资料比较

2.2 SE、AL的比较

用药前，2组的低度、中度、重度近视患者SE及AL比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。用药2年后，研究组低度、中度、重度近视患者SE增加量、AL增加量均低于对照组(P<0.001)。见表2。

2.3 研究组低度、中度、高度近视患者用药前后SE、AL变化

随访2年，SE增加量在中度与低度、高度与中度、高度与低度近视组间比较差异均有统计学意义(均P<0.05)，AL增加量在中度与低度近视组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，而在高度与低度、高度与中度近视组间比较差异均有统计学意义(均P<0.05)。见表2。

表2 2组不同程度近视患儿用药前后SE、AL的变化

2.4 研究组安全性评估

研究组所有受试者均未出现口干、心率增快、颜面及身体潮红发热等全身不适。畏光、视近困难的发生分别为7例(12.7%)、4例(7.2%)，在用药一段时间后逐渐消失，只有1例(1.8%)患儿因视近困难长时间持续影响日常生活和学习而终止用药。随访中出现过敏1例(1.8%)、外斜视1例(1.8%)、眼压升高2例(3.6%)，在停止用药后均恢复至正常。

3 讨论

如何有效预防及控制近视屈光度增加、阻止近视眼轴过快增长，一直是国内外眼科研究人员关注的焦点。目前广泛研究且证明长期应用阿托品能有效控制近视加深，关于其控制近视进展的作用机制，可能的理论主要有3种：1)阿托品通过非调节机制，作用于视网膜或巩膜上毒蕈碱受体(主要为M1/M4亚型)而抑制眼轴增长；2)阿托品作用于巩膜成纤维细胞，巩膜神经纤维层增厚使巩膜重塑而限制眼球伸长；3)阿托品影响多巴胺等神经递质释放，进而抑制视网膜信号转导，眼轴增长减缓[5,7]。目前多数研究证实，不同剂量的低阿托品滴眼液对控制近视进展均有益，而对不同程度的近视应用低浓度阿托品滴眼液的有效性，少有文献报道。有学者[14]提出，阿托品滴眼液对低中度近视儿童的延缓效果好于高度近视儿童，并推测可能是因为高度近视巩膜组织形态和生物力学的改变。本研究旨在评估低度、中度、高度近视儿童应用0.01%阿托品滴眼液2年的近视控制效果(等效球镜及眼轴指标评估)，及观察其安全性(畏光及视近困难、过敏、眼压及斜视等指标评估)。

本研究发现，使用0.01%阿托品滴眼液2年，低度、中度及高度近视儿童的SE增加量分别为(-0.82±0.20)、(-1.05±0.38)、(-1.61±0.35)D，AL增加量分别为(0.69±0.17)、(0.73±0.15)、(0.85±0.17)mm，分别与对照组比较差异均有统计学意义(均P<0.001)。同时随访2年发现，在低度与中度、低度与高度、中度与高度近视组间SE增加量比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。在低度与中度近视组间AL平均增加量比较，差异无统计学意义(P>0.05)，而在低度与高度、中度与高度近视组间比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。

以上结果表明，与对照组比较，使用0.01%阿托品滴眼液2年能有效减缓不同程度近视儿童的近视进展，但不同程度的SE、AL控制效果不一致：高度近视组SE、AL增加量均高于低、中度近视组，差异比较均有统计学意义(P<0.05)；2年后，高度近视组的近视SE增加量为-1.61 D，接近于单纯配戴框架眼镜的低度近视对照组随访2年的SE增加-1.83 D，这些结果可能是由于高度近视本身的病理组织结构改变及复杂的发病机制：眼球不断牵拉伸长，巩膜细胞外基质降解酶合成增加，使得巩膜生物力学强度减弱、AL过快增长[15-16]。LOH等[17]研究表明，阿托品滴眼液延缓近视加深的临床疗效具有人群倾向性，在年龄较小或初始近视度数偏高的儿童中效果欠佳。朱显丰等[18]研究也发现，中低度及高度近视患者分别应用0.01%阿托品滴眼液1年后，高度近视患者的近视SE、AL增加均多于中低度近视患者(0.40 D、0.20 mm比0.19 D、0.15 mm)，差异有统计学意义(P<0.05)。因此，笔者建议使用低浓度阿托品滴眼液时，应提前告知年龄较小或初诊近视度数偏高尤其是高度近视的患儿及其家属，近视屈光度及眼轴的增长速度可能会较快。

本研究应用0.01%阿托品滴眼液2年，其畏光、视近困难等不良反应的发生率均较低，随访过程中发现畏光、视近困难等症状在用药一段时间后逐渐消失，只有1例儿童因视近困难长时间持续，影响日常生活和学习而终止用药。YAM等[10,19]研究发现，应用阿托品滴眼液后畏光、视近模糊的症状可随用药时间延长而逐渐下降亦或是消失，可能是机体的药物代偿及耐受。

综上所述，应用0.01%阿托品滴眼液2年能有效延缓低度、中度及高度近视儿童SE增加和AL增长；在高度近视患儿中，近视屈光度和眼轴增长分别为-1.61 D、0.85 mm，均低于对照组，但又高于低度及中度近视患儿。应用0.01%阿托品滴眼液控制近视加深的局部及全身不良反应发生率低，安全性较高。本研究为在临床工作中个性化不同程度的近视儿童使用阿托品滴眼液延缓近视进展提供了研究基础。因不同年龄段儿童近视增长速度不同，本研究尚未对不同年龄段的儿童进行分组，且未观察停药后近视屈光度的变化情况，需后续进一步研究。同时还可将遗传、户外活动时间及用眼习惯等因素综合考虑进行实验设计。