食道平散联合紫杉醇化疗方案治疗食管癌临床研究

董祖木，王况，刘竞

安徽省泾县中医院 安徽泾县 242500

食道癌是全球性的健康问题。虽然食管癌的发病机制尚不清楚，但病因有很多，如进食过热食物、吸烟饮酒、肥胖、胃食管反流病等。食道癌具有很高的恶性潜力和不良的预后，是全世界与癌症相关的死亡的第六大主要原因，其预后也很差[1]。尽管手术技术和围手术期管理有了重大进展，但预后仍不令人满意。食道癌仍然是全世界所有癌症相关死亡的一个重要原因。食管癌的最佳治疗仍存在争议。尽管手术是治疗的主要手段，但化学疗法和放疗的结合表明联合治疗方法值得进一步研究。由于相关的不良发病率和死亡率，尽管外科手术技术有所改善，并且采用了微创方法，但大多数患者在根治性切除后仍会发生远处转移[2]。食道癌有许多治疗选择，与其他胃肠道癌相比，食道癌对化学疗法和放射疗法的敏感性更高。有研究表明与可手术切除的食管癌相比，食管癌的化学放疗和随后的手术已明确证明术前化学放疗具有生存优势。然而放疗和化疗会产生副作用，如食欲不振，早饱，吞咽困难，误吸和反流等会损害患者的生活质量，严重时候可导致治疗无法进行。癌症患者通常还需要服用多种不同的药物、抗肿瘤药物和其他药物来控制症状。中药治疗能够改善病人的恶心呕吐的症状，同时能抑制肿瘤细胞的生长，克服肿瘤细胞对转移的抵抗和多药耐药，保护人体免疫力。基于以上背景，现将本研究结果总结如下。

资料与方法

1 纳入患者

1.1 纳入标准 西医诊断标准：参照 2018年我国卫生部颁布的《食管癌诊疗规范》[3]中食管癌的诊断标准。 符合条件的患者具有组织学证实的食道转移性或局部区域性不可切除癌，并且必须存在至少一个使用常规计算机断层扫描（CT）或磁共振成像扫描或≥10 mm的单次可测量病变≥20 mm或使用螺旋CT扫描≥10 mm。不允许事先对局部晚期或转移性疾病进行化学疗法。患者必须至少年满18岁，其他标准包括足够的血液，肾和肝功能，定义如下：中性粒细胞（NEUT）≥1500/mm3，血小板（PLT）≥100000/mm3， 肌酐（CRE）≤1.5mg/dl，血清总胆红素（STB）≤1.5mg / dl，丙氨酸转氨酶（ALT）＜2.5倍于机构正常范围的上限。

1.2 排除标准 ①排除中枢神经系统转移迹象的患者；②上胃肠道缺乏身体完整性，吸收不良综合征或无法口服药物的患者；③胃食管连接部肿瘤。④患者预期寿命不足3个月。

2 一般资料

纳入我院食道癌患者，将研究患者随机分组。患者一般资料见表1。

表1 患者一般资料

3 治疗方法

治疗前评估包括详细的病史记录，体格检查和常规血液检查。还进行了胸部X光检查，心电图检查，上消化道内窥镜检查，胸部和上腹部CT扫描以及其他合适的程序。每两个治疗周期后，由两名独立专家评估患者反应。

3.1 对照组 患者应用紫杉醇化疗方案，紫杉醇注射液（扬州奥赛康药业有限公司，国药准字H20043121，30mg）175mg/m2，顺铂 DDP75mg/m2。

3.2 治疗组 在对照组基础上联合食道平散内服治疗，200mL水煎服，早晚分服。30d为一个治疗周期，2组患者均连续治疗3个疗程后观察临床疗效。

4 观察指标

4.1 临床总有效率 根据受试者前后观察情况，计算出总有效率。显效为症状和体征有明显改善，中医症候积分下降≥70%；有效为症状和体征较为好转，中医症候积分下降范围在30%～70%之间；无效为中医症状和体征未见明显改善，中医症候积分下降＜30%。

4.2 中医证候积分 参照《中药新药临床研究指导原则》，按照中医证候分级量化表对患者消化道改善症状进行评估，每项症状分为无、轻、中、重4个级别，赋予 0、2、4、6分。得分越高，症状越严重。

4.3 QLQ-OES18 功能评分 根据QLQ-OES18消化道功能评分量表评估，包括吞咽能力、进食能力、食管反流、疼痛程度、言语能力等方面。

5 统计学方法

采用SPSS24.0进行分析，计量资料以均数±标准差形式表示，两组之间用t检验，计数资料结果以百分比表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异具有统计学 意义。

结 果

1 2组治疗前后QLQ-OES18 功能评分比较

治疗两组各症状评分治疗前比较P＞0.05，两组各症状评分与同组治疗前比较，P＜0.05。治疗后治疗组各症状评分与对照组比较P＜0.05。见表2。

表2 2组治疗前后QLQ-OES18 功能评分比较

2 2组临床疗效比较

见表3。治疗组有效率83.3%，对照组为70.0%，组间比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表3 2组患者治疗有效率比较

3 2组毒副作用发生情况比较

治疗组10例出现化疗毒副反应，对照组为14例，具体情况见表4。

表4 2组毒副作用发生情况比较

讨 论

食管癌是一种侵袭性恶性肿瘤，有局部进展和远处扩散的倾向。中国是食管癌的高危地区，特别是在一些农村地区，由于生活方式和环境原因，发病率远远超过城市。尽管食管癌患者的管理和治疗有所改善，但总体结果仍然很差，大多数病人在诊断时已表现出病情晚期，因此无法治愈。我国食管癌发病率和死亡率最高。这无疑对整个社会带来了沉重的负担，所以防治糖食管癌己成为当前世界研究的重大课题之一。然而，在现有的医学研究文献中，确定可预测治疗结果的可靠标记物仍然有限。食道癌的治疗具有挑战性，需要采取多学科的方法来改善结果。食管癌按组织学分类可分为食管腺癌（EAC）和食管鳞癌（ESCC）。近几十年来，化疗（放化疗）和手术治疗的引入提高了生存率，降低了复发率。然而，由于传统方法不能充分提高食管癌患者的生存，科学家们正在寻找更有效的治疗方法。近年来，中医作为一种补充和替代医学已登上世界舞台。中医学对治疗和缓解癌病有显著的优势，因此，在中医学基础理论指导下，研究治疗食道癌的有效、低毒、方便的方药，具有重要的临床应用价值。

紫杉醇是一种主要分离提取于红豆杉树皮的二萜类生物碱，有着独特的抗肿瘤作用机制。紫杉醇是针对多种癌症（例如，卵巢癌，肺癌，乳腺癌和黑色素瘤）的细胞毒性凋亡诱导剂和抗肿瘤药。此外，一些II期临床研究表明，基于紫杉醇疗法在治疗局部晚期和转移性食管癌中扮演重要的角色。紫杉醇是一种抗微管剂，它与蛋白质微管蛋白的亚基不可逆地特异性结合，并促进微管的组装，也可与微管蛋白结合并阻止微管解聚的正常生理过程。正常纺锤体功能的这种破坏是紫杉醇的主要作用机制。最终导致染色体断裂并抑制细胞复制和迁移。因此，紫杉醇通过在细胞周期的G2和/或M期晚期阻断细胞来抑制细胞复制。一方面可与β-微管蛋白结合并促进其聚合，诱导食管癌细胞有丝分裂阻滞于G2/M期，从而使癌细胞出现分裂性死亡[4]；另一方面，紫杉醇可上调高尔基体DR5并使高尔基体-Cdkl的活化，激活Caspase 8和Caspase 3等细胞凋亡蛋白，从而激活高尔基体介导的、线粒体参与的细胞凋亡通路[5]。食道平散是由人参、西洋参、紫硇砂、珍珠、人工牛黄、熊胆粉、全蝎、蜈蚣、细辛、三七、薄荷脑、朱砂组成的中成药，具有益气破瘀，解毒散结的功效。其中人参大补元气、复脉固脱，西洋参补气养阴、清热生津，二者合用，气阴双补；熊胆与牛黄均味苦性寒凉，主归经心与肝胆，均具有清泻肝火、熄风止痉、清肝明目、清热解毒之功效；蜈蚣可息风止痉、通络止痛、攻毒散结。与全蝎相须为用，可治疗由食管癌引起的痉挛抽搐；再加细辛驱风散寒、行水开窍、化饮、止痛、镇咳；三七化瘀止血、活血定痛；紫硇砂破瘀消积，软坚蚀腐；再佐以薄荷脑清凉杀菌、镇惊安神、清热解毒；诸药合用，整体调节；可治疗中晚期食道癌产生的疼痛、吞咽困难、食道狭窄梗阻，噎嗝反涎等病症。可以在一定程度上用于辅助治疗中晚期食道癌而引发的食道狭窄、梗阻，对于因食道梗阻而引发的吞咽困难、食道疼痛等症状有一定的调节作用。

中药已被证明在治疗各种癌症方面非常有用，对缓解和治疗癌症疼痛也有效果[6]。中医药基于其对症状和疾病的良好治疗效果，逐渐获得了全球的认可，成为了在抗癌治疗领域的基础和临床研究的一个有前景和活跃的领域。它们对肿瘤细胞的生长和增殖具有明显且通常直接的抑制作用，影响细胞生长周期和有丝分裂期的不同阶段。中医药抗肿瘤机制包括调节自身免疫功能，抑制肿瘤细胞生长增殖，诱导肿瘤细胞自噬和凋亡。并且中药可能的好处包括增加食欲，增强免疫系统，促进身体的恢复，防止肿瘤再生或转移。随着分子机制研究的深入，中医药将成为抗癌治疗的可行选择，具有多靶点、耐药性小、疗效好、副作用小、供应广、成本显著降低等优点。食道平散是由著名中医药学家余文新教授创制，相关实验[7-9]发现食道平散中含有丰富人参皂苷Rg蛋白家族，可同时下调抗食管癌细胞凋亡Bcl-2从而进一步促进癌细胞凋亡的发生，人参皂苷Rg3具有显著诱导食管癌细胞EC9706凋亡。传统中医学将本病归属于“噎膈”“膈塞”等范畴。西洋参[10]具有增强中枢神经系统的功能，保护心血管系统，提高机体免疫力和促进血液活力等。紫硇砂卤化物类矿物紫色石盐的晶体，已被证实该药有良好的抗肿瘤作用。全蝎和蜈蚣有抗惊厥、抗癫痫、对心脏和心血管的都有很好的保护作用。中医治疗是基于调节“阴阳”平衡的特殊理论，以加强和支持身体的系统。一些研究已经表明，与单纯使用放疗、化疗或中药治疗5年后的生存率相比，使用中医结合放疗或化疗治疗的生存率更高。此外，其他研究发现，与单纯放疗或化疗相比，放疗或化疗加中药治疗的复发和癌症转移发生率更低。这些结果可能是由于食管癌患者整体功能的改善。我们相信中医与放化疗相结合的治疗方法可能会使部分食管癌患者受益。

本研究应用食道平散联合紫杉醇治疗食管癌，发挥中医药联合紫杉醇抗癌治疗作用，有效提升抗癌治疗总有效率，还可发挥中医药对症治疗的优势，经过临床研究发现，该治疗方法可有效缓解食道癌患者的化疗副作用，可以改善患者消化功能和提高患者食欲，增强患者的免疫力和对抗癌症的信心，提高癌症患者的生存质量，后期还需要大样本的临床数据支持，迫切需要未来精心设计的高质量试验，并应大力鼓励研究人员合作，以协助开发中医药治疗食管癌患者，以期提高临床疗效和推广。