基于数据挖掘的中药治疗不宁腿综合征的组方用药规律分析

王雪可，崔应麟，侯露阳，马瑞红

1 河南中医药大学 河南郑州 450046

2 河南省中医院 河南郑州 450002

不宁腿综合征又称不安腿综合征（Restless legs syndrome，RLS），是由瑞典神经病学家Ekbom命名并提出其诊断标准[1]，是临床上常见的中枢神经系统感觉运动障碍性疾病，主要表现为双小腿深部、难以描述的不适感（如麻木、酸痛、灼热、蚁行感等），静息或夜间睡眠时加重，活动后可暂时缓解，数小时后会再度复发[2]。目前研究表明RLS的病因与遗传因素[3]、多巴胺能神经元异常[4-5]、中枢神经系统铁缺乏[6]、中枢阿片受体系统功能异常[7]及局部血液循环障碍[8]等具有相关性。临床常用的药物主要有多巴胺制剂[9-10]、抗癫痫药物[11-12]、抗抑郁类药[13]、多巴胺受体激动剂[14]等，其中多巴胺类制剂作为RLS的一线药物，具有明显副作用（如焦虑、头痛、失眠、幻觉及胃肠道不良反应）。而中医药从辨证论治角度出发，在诊疗RLS方面具有副作用小，远程疗效稳定等优势[15-16]。笔者收集多个数据库中运用中医药治疗RLS的方剂，借助中医传承辅助平台软件，分析其组方用药规律，为临床诊疗提供参考，亦可为中医药新药的研发提供依据。

资料与方法

1 文献来源

以“不宁腿综合征”或“不安腿综合征”+“中药”或“中医药”或“中医”为检索主题词，时间范围从建库到2020年1月，检索中国知网（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、维普数据库（VIP）和万方数据库等数据库相关论文。

2 纳入标准

①符合RLS诊断标准[2]；②处方中药味完整，剂量明确，且为内服；③在基础方上随证加减的复方，只保留基础方；④研究类型为临床随机对照研究，且结果表明中药或中西医结合治疗较单纯西药治疗具有统计学意义；

3 排除标准

①诊断和主治不明确的文献; ②动物实验、综述类文献；③重复出现的文献;④处方药物记录不全，或无明确药物剂量；⑤非口服中药制剂，如中药注射剂或中医外治法（如足浴）等；⑥文献数据结果表明治疗效果较差者。

4 中药药名规范

根据《中华人民共和国药典》中记载的中药名称，对录入涉及到的中药名进行标准化处理，如“龙牡”拆分为 “龙骨”“牡蛎”，“芍药、离草”统一为“白芍”，“当归尾、干归”统一为“当归”等。

5 方剂的录入与核对

采用中医传承辅助平台的“平台管理系统”，将方剂组成药物逐一录入软件，录入工作由双人负责并审核，确保数据挖掘的准确性。

6 数据分析

借助中医传承辅助平台的功能面板，进行具体数据的统计分析，包括药物性味归经、药物频次统计、组方规律及聚类分析，分别将支持度和置信度为30和0.8，相关度和惩罚度设置为8和2。

结 果

通过对以上数据库的检索分析，共收集符合纳入标准的处方数据167条，共包含180味中药。

1 药物四气、五味及归经

选择“统计报表系统”中的“基本信息分析”，分别选择“四气统计”“五味统计”“归经统计”，对纳入方剂中药物的性味归经进行统计分析。结果表明，温性药物使用最多，寒性和平性药物次之；甘味药使用最多，苦味药和辛味药次之；归肝经的药物使用最多，归脾经和心经药物次之。见表1、表2。

表1 药物四气、五味频率统计

表2 药物归经统计

2 用药频次分析

对180味中药进行“频次统计”，使用频率≥15次的中药共33味，其中使用频率最高达120次，最低的仅为1次，频次在前5位分别是白芍、当归、牛膝、木瓜、甘草，见表3。

表3 处方中使用频次≥15次的药物统计

3 基于关联规则的方剂组方规律分析

选择“组方规律”分析，依据关联规则，分别将支持度和置信度设置为30和0.8，依次点击“用药模式”和“规则分析”，分析药物间关系，并进行网络化展示，得出结果。使用频次≥30的药物组合共有24对，使用频率前三的组合分别是当归－白芍，牛膝－白芍，甘草－白芍，见表4。置信度＞0.8的药物组合共有9组，见表5。

表4 处方中使用频次≥30的药物组合统计

表5 处方中药物组合的关联规则（置信度＞0.8）

4 基于改进的互信息法的药物间关联度分析

根据此次收集的治疗RLS方剂的数量，结合临床经验和不同参数提取出数据的预读，分别将相关系数和惩罚系数设置为8和2，进行聚类分析，得到治疗RLS方剂中180味药物的两两之间的关联度，其中关联度系数在0.020以上的进行列表，共22个药对，见表6。

表6 基于改进的互信息法的药物间关联度分析

5 基于复杂系统熵聚类的核心组合及新处方分析

以改进的互信法的分析结果为基础，点击“聚类－提取组合”，通过无监督的熵层次聚类算法，演化出3-5味药物的28组核心组合，见表7。利用软件的“网络展示”功能，直观展示出药物不同组合之间的关系，见图1。系统平台根据核心药物演化出治疗RLS的14组新处方，见表8。网络展示图见图2。

表8 基于熵层次聚类的治疗RLS的潜在新处方

图1 聚类分析的核心组合的网络展示

图2 治疗RLS潜在新处方药物网络展示

表7 基于复杂系统熵聚类的治疗偏头痛潜在核心组合

讨 论

不宁腿综合征在中医理论中尚未有明确的病名，早在《黄帝内经》[17]中就有“厥气生足悗……血脉凝涩”“髓海不足，则脑转耳鸣，胫酸眩目”等记载，亦有“髓酸”“瘈疭”等描述；《伤寒杂病论》[18]提到“腿挛急”“痉病”等与之相似；薛已在《内科摘要》[19]记载“夜间不寐，足内酸热，若酿久不寐，腿内亦然，且兼腿内筋似有抽缩意，致二腿左右频移，辗转不安”，其中所述症状与现代医学对RLS的诊断更是极为接近。目前现代中医家多数将其归为中医学“痹症”、“腿挛急”“痉症”等范畴。对其病因病机的认识，纵观不同医家仁者见仁，大多数医家认为本病基本病机在于本虚标实，肝脾肾亏虚，血脉瘀阻不畅，筋脉失养，主要病邪为风、寒、痰、瘀、湿，临证时辨证论治，各有独特，行之有效[20-22]。

借助中医传承辅助平台系统分析所纳入的处方数据，在药物的性味归经分析可以看出，现代中医药治疗RLS的中药药性多偏于温、寒、平，药味多偏于甘、苦、辛，《灵枢·百病始生》[17]记载“悗生胫寒，胫寒则血脉凝涩”，《伤寒论》[18]记载“血痹阴阳俱微……外证身体不仁，如风痹状”，所述风寒湿邪痹阻经脉，气血运行不畅，而致筋脉失于濡养，故此甘温药及辛平药，可温补散寒，行气行血，苦寒药可燥湿通泄，这与临证常见证型-瘀血阻络证、湿热下注证相对应，能够体现出中医治疗RLS“温经散寒、化湿通络、活血化瘀”的原则。药物归经中属肝经最多，其次是脾经和心经，再次是肾经和肺经。这与各代医家对RLS认识趋于一致，认为其发病与肝、脾、肾密切相关，与临床上“滋养肝肾、补益肺脾、濡养筋脉”之法相符合。《临证指南医案》[23]记载：“倘精液有亏，肝阴不足，血燥生热……甚则瘈疭痉厥矣”，明确指出肝阴不足将导致瘈疭痉厥的发病。《素问·太阳阳明论》[17]记载“今脾病不能为胃行其津液，四肢不得禀水谷气，气日以哀，脉道不利，筋骨肌肉，皆无气以生，故不用焉”，形象的描述了四肢筋脉失于脾胃濡养终将废用的原则。故此临床若遇此型，应当注重健脾养胃，滋养气血之源，筋脉肌肉方可有所充。

所纳处方中使用频率较高的药物有白芍、当归、牛膝、木瓜、甘草、桂枝、黄芪、川芎、鸡血藤等，多为补益气血、活血化瘀、通筋活络的药物[24]。白芍苦酸，性微寒，归肝脾经，可养血柔肝、解痉止痛，《伤寒论》记载若阴血亏虚，筋脉失养所致手足挛急，常配伍甘草缓急止痛，疗效佳。现代药理研究表明，白芍中的白芍总苷除了镇痛抗炎外，还对神经系统有镇静功效，对骨骼肌系统有良好的松弛作用[25]。当归性温，味甘辛，归心肝脾经，为补血圣药，现代药理研究表明，当归中的当归素和多糖类成分，能够促进人体造血功能，此外还有保肝强肾健体的作用[26]。牛膝性苦甘，味酸平，归肝肾经，有补肝肾、强筋骨之效，《神农本草经》中描述牛膝可用于：“寒湿痿痹，四肢拘挛，膝痛不可屈伸”等症状，现代药理研究表明，牛膝除了滋补肝肾、增强免疫力，还具有抗炎和抗骨质疏松的作用[27]。木瓜温酸，入肝脾经，有舒经活血，除痹止痛之效，尤为适用于筋脉拘挛之症，现代药理研究表明，木瓜具有镇痛抗炎保肝之效[28]。甘草味甘，可调百药、解百毒，有“国老”之美誉，具有补脾益气，缓急止痛之效，《神农本草经》初载其有坚筋骨、长肌肉、倍力之功。现代药理研究表明，甘草具有抗炎抗氧化、增强免疫力的作用[29]。鸡血藤性味苦甘，入肝经，有补血行血，通筋活络之功，可谓行补兼备，尤对血虚类痹症疗效独特，现代药理研究表明，鸡血藤具有改善血液循环、保肝抗氧化、镇静催眠之效[30]。施崇喜等[31]临床研究表明身痛逐瘀汤外加鸡血藤、海风藤等治疗痹症，总有效率高达89%，疗效显著。上述药物以补益气血、通筋活络、解痉止痛为主，兼以活血化瘀，以达补通协调、气血冲和、阴阳平衡之效。

基于关联规则的药对分析发现药物组合出现频次较高的药对，多为补益气血、活血化瘀治品，药对用药规律分析可得出，甘草→白芍置信度为0.83871，川芎→当归0.87234，黄芪→白芍0.823529，置信度越接近1，后边药物出现的概率越高。通过频率的高低挖掘出可信度较高的药对有甘草、白芍、川芎、黄芪、当归的不同组合形式。其中芍药、甘草这两味高频药也是芍药甘草汤的组成，对于阴血亏虚，筋脉失濡所致的腿脚挛急疗效显著，现代医家张秀梅[32]运用芍药甘草汤加味治疗肝肾阴虚型RLS，临床疗效显著。

以改进的互信法的分析结果为基础，通过复杂系统熵聚类演化出治疗RLS的3-4味药核心组合28个，如龟甲-黄芩-夏枯草、党参-甘草-清半夏、茯神-远志-土鳖虫等。在此基础上基于无监督的熵层次聚类法演化出14个潜在新处方，有滋补肝肾、养血柔筋、补益脾胃、活血通络之效。方3由茯神、远志、土鳖虫、党参、白术组成，这5味药体现了补气安神通络的功效，针对气虚夜寐不安型RLS患者可酌情运用。方4由熟地黄、生姜、桃仁、川芎、红花组成，为血府逐瘀汤化裁所得。《医林改错》[33]记载：“夜不安者，将卧则起，坐未稳又欲睡……此血府血瘀，当以血府逐瘀汤主之。”故此针对瘀血阻络型的RLS，临证时可应用活血化瘀通络之法，此法徐庆丰等[34]进行临床研究，总有效率高达90.63%。方11由附子、乌梅、干姜、巴戟天组成，可用于风寒湿邪侵入肌肤而致血行不畅，阳气痹阻经络型的RLS患者。演化出的这些处方所主症候和RLS某些症候相吻合。

中医传承辅助平台为深入研究与挖掘组方用药规律提供了新的技术平台，实现了有效的数据挖掘算法、中医数据的标准化及方剂数据的立体重构，为临床及科研提供了一种新的思路与线索。本文借助此系统分析了中医药治疗RLS的组方用药规律、核心组合及潜在新处方，为临床诊疗和新药研发提供依据，但数据挖掘仍具有一定的局限性，所得结果的临床价值，需要进一步的临床溯源与实践，方可确定最终的疗效。