五苓散加减治疗痛风及高尿酸血症对血尿酸值的Meta分析与系统评价*

王海金，刘湘玲，吕仕超，马兰

天津中医药大学第一附属医院 天津 300193

痛风（Gout）是尿酸盐结晶沉积于关节、肾脏等组织引起的一组代谢免疫综合征，单钠尿酸盐晶体沉积与嘌呤代谢异常和（或）尿酸排泄障碍引起高尿酸血症直接相关。近年来，痛风及高尿酸血症患病率不断升高，目前研究[1]显示我国痛风患病率1.1%，高尿酸血症13.3%，且患病年龄逐渐年轻化[2]。高尿酸血症还是导致心脑血管疾病、糖尿病的独立危险因素之 一[3]。临床中五苓散治疗痛风及高尿酸血症取得了独特的疗效。但缺乏探究五苓散加减治疗痛风及高尿酸血症的循证依据。因此，对五苓散加减治疗痛风及高尿酸血症做Meta分析和系统评价。

资料与方法

1 入组标准

1.1 纳入标准 ①文献类型为随机对照试验；②明确痛风性关节炎及高尿酸血症的临床诊断标准；③实验组干预措施为五苓散加减，包括中药汤剂口服、中药颗粒冲服治疗。对照组为降尿酸药物（别嘌醇、非布司他、苯溴马隆、聚乙二醇重组尿酸酶等[4-5]）；④结局指标至少有：总有效率、血尿酸水平、不良反应发生率。

1.2 排除标准 ①非随机临床对照试验；②重复发表的文献；③痛风合并其他病症；④原文不规范，有明显错误；⑤诊断不明确。

2 检索策略

检索年限从建库截止至2020年6月。文献来源包括中国知网（CNKI）、维普期刊数据库、万方数据库、超星期刊、 中国生物医学文献网（CBM）及PubMed数据库、Cochrane图书馆、Web of Science。 中文检索词包括： 以包括“五苓散”为关键词或者主题词（#1）；“痛风”“痛风性关节炎”为关键词或者主题词（#2）；“高尿酸血症”为关键词或者主题词（#3）； 检索策略为#1 and#2； #1 and#3。 “高尿酸血症”为关键词或者主题词（#3）； 检索策略为#1 and#2； #1 and#3。 英文检索词包括“Wuling San”or “Wuling Powder” and “gout”；“Wuling San” or “Wuling Powder” and “hyperuricemia”，采用主题词或自由词检索，根据纳入标准筛选出五苓散加减治疗痛风及高尿酸血症的RCTs。

3 纳入资料的筛选

由两名研究者（王海金、马兰）分别独立完成资料提取并交叉核对，从筛选的文献中提取相关资料，包括：题目、作者、发表时间、各组人数、性别分布、年龄分布、干预措施、治疗周期、结局指标以及不良反应等。

4 质量评价及资料提取

采用Cochrane系统评价员手册5.1.0[6]推荐的工具评价纳入研究的偏倚风险，包括：①随机方法；②分配隐藏；③对研究对象是否采用盲法，盲法是否恰当；④干预实施者、结局测量者是否实施盲法；⑤结果数据的完整性，脱落原因分析；⑥选择性报告研究结果；⑦其他偏倚来源： 包括资金来源等。由2位评价者对纳入研究独立进行方法学质量评价。

5 统计分析

用Revman 5.3及R语言软件对数据进行Meta分析。纳入研究结果间的异质性采用检验。各文献间存在同质性时（P＞0.1），采用固定效应模型；如果文献间存在异质性时（P＜0.1，I2＞50%），采用随机效应模型。临床疗效（二分类资料）采用相对危险度（Risk Ratio，RR）；尿酸值（计量资料）采用标准化均数差（Standard Mean Difference，SMD）作为治疗效应，这些指标以效应值及其95%置信区间（95%Cl）表示。

结 果

1 文献检索结果

按照上述检索方式计算机检索出相关文献237篇，重复文献136篇，根据纳入与排除标准，通过阅读文题和摘要并进一步阅读全文后，最终共纳入8篇文章（详见图1）。

图1 文献筛选流程图

2 文献基本情况

纳入的8篇文献均为中文文献。干预措施：试验组均使用五苓散加减，其中7个研究[7-13]使用汤剂，1个研究[14]使用五苓散颗粒。对照组单纯使用降尿酸西药，见表1。

表1 纳入文献基本资料

3 文献质量评价

8个研究[7-14]均提及随机分组，有2个研究[10，11]明确随机方法为随机数字表法，1个研究[8]表明使用编号区分为中心随机法，其余研究都未提及分配隐藏。所有文献的盲法均未提及。其中1个研究[9]病例报导完整性高风险，其余均为低风险。所有文献资金来源及其他未知偏倚均不清楚，因此存在测量偏倚的可能，见图2。

图2 文献质量评价

4 临床疗效meta分析

纳入8个研究[7-14]，都记录了临床疗效，对其合并分析，异质性检验显示8篇文献临床疗效存在中度异质性（I2=57%，P=0.02＜0.1），故采用随机效应模型。合并效应量RR=1.14，95%CI为（1.04，1.26），合并效应量的检验Z=2.7，P=0.007，有统计学意义，见图3。

图3 五苓散治疗后疗效评价森林图

5 尿酸值meta分析

共有7篇文献[7-11，13，14]采用血尿酸值为评价指标，治疗前尿酸值的加权均数差值（SMD）的合并效应量 为2.32μmol/L，95%CI为（-6.99，11.63）μmol/L，I2=0，P=0.74，无统计学意义，说明治疗前两组患者的尿酸值无差别。治疗后尿酸值异质性检验提示存在异质性（I2=92%，P＜0.1），故采用随机效应模型，合并效应量的加权均数差值（SMD）为-0.07μmol/L（-0.68，0.54）μmol/L，无统计学意义，见图4。

图4 五苓散治疗后尿酸值森林图

6 亚组及敏感性分析

8个研究[7-14]在临床疗效的异质性为中度异质性，敏感性分析后差异不明显，由此可见其结论较为稳定、可靠。其中7个研究[7-11，13，14]治疗后尿酸值异质性较高，按照治疗药物不同进行分组，提示对照组为苯溴马隆的异质性低，具有同质性。但对照组为别嘌醇的亚组仍存在较高异质性，通过敏感性分析提示邱红星[7]、王国栋[8]的研究引起高异质性，细读原文，发现两者的研究别嘌醇剂量和其他研究[11，13]差异明显，因此异质性来源可能是别嘌醇的剂量。但通过亚组分析及敏感性分析，显示合并效应量后结果无统计学意义。说明五苓散加减对照西药降尿酸药物时，降尿酸作用和降尿酸药物无明显差异，且结论可靠，见图 5、图6。

图5 五苓散治疗后尿酸值亚组森林图

图6 五苓散治疗后尿酸值敏感性分析

7 安全性分析

有4个研究[8，10，13，14]报道不良反应，其余研究未报道。研究[14]中服用中药汤剂出现1例轻度腹泻，余无不良反应。对照组中服用苯溴马隆的患者[10，14]，出现2例痛风急性发作，3例胃肠道反应。服用别嘌醇的患者中[8，13]，出现3例头晕，10例胃肠道反应，2例白细胞降低，1例过敏性皮疹。结果表明五苓散加减治疗痛风及高尿酸血症对照降尿酸药物，不良反应出现较少。

讨 论

随着生活水平提高，痛风及高尿酸血症的发病率不断上升，相关研究也不断深入，其治疗目的为长期血尿酸达标，从而减少对靶器官的损伤，避免并发症出现[15，16]。目前西医降尿酸药物主要有黄嘌呤氧化酶抑制剂：别嘌醇、非布司他等；促尿酸排泄药物：苯溴马隆等；重组尿酸酶制剂：聚乙二醇重组尿酸酶等[4，5]。虽然西医降尿酸治疗效果明确，但药物的超敏现象、心血管风险、肝肾功能损害、胃肠道症状等不良反应[17]不能避免。痛风中医归属于“痹证”范畴，其病因病机多为先天禀赋不足，加之后天饮食劳倦[18]，从而导致脾肾气虚、水液失于蒸腾运化，水湿停滞，易郁久化热，凝滞关节肌肉而导致关节肌肉肿痛、屈伸不利。其病理机制的重要环节是津液代谢障碍、水湿内停、久成湿浊，导致机体脏腑经络关节功能障碍，引起关节肿胀疼痛，甚则关节漫肿变形。

五苓散出自汉·张仲景《伤寒杂病论》，是调节人体水液代谢分布异常的方剂，由泽泻、茯苓、猪苓、白术、桂枝组成，具有温阳化气、利水渗湿之功效，随证加减运用于临床，热甚者加茵陈、知母、黄柏、连翘、忍冬藤[19，20]；痰浊甚者加陈皮、薏苡仁、萆薢、土茯苓[14]；脾虚者加薏苡仁、山药、白扁豆、芡实[21]等。现代药理研究表明五苓散可以有效降低内腺苷脱氨酶（ADA）[22]、黄嘌呤氧化酶（XOD）[23]活性水平，抑制尿酸生成，还可下调高尿酸血症动物肾脏尿酸盐重吸收转运体1（mURAT1）、葡萄糖转运体9（mGLUT9）[24]，并上调有机阴离子转运体1（mOAT1）、有机阳离子转运体1和2（mOCT1、mOCT2）[25]，从而促进尿酸排泄同时有肾保护作用。因此，本研究选取五苓散治疗痛风或高尿酸血症的RCT进行Meta分析，异质性检验提示存在异质性，考虑为随机方法、分配隐藏、盲法等引起的方法学异质性及疗程不一致引起临床异质性，故采用随机效应模型。在森林图中，有效率合并效应量RR=1.14，95%CI为（1.04，1.26），结果提示五苓散加减治疗痛风及高尿酸血症临床疗效的有效率优于降尿酸药物；降低尿酸水平合并效应量的加权均数差值（SMD）为-0.07 μmol/L（-0.68，0.54）μmol/L，提示五苓散加减治疗痛风及高尿酸血症在降尿酸方面无明显差异，并且在安全性评价上更好。但由于本研究纳入文献的证质量不高，使结论的证据强度受到限制，因此期待更多设计严格的随机对照实验，尤其是大样本、多中心的临床RCT来进一步验证其有效性与安全性，以更好指导临床治疗。