二仙逍遥散治疗血液透析患者并发抑郁症肾虚肝郁型 疗效观察

黄积仓，毛亚兰，邹武志，王儒，刘明龙，雷霖

1 甘肃省天水市中西医结合医院 甘肃天水 741020

2 兰州大学第一医院 甘肃兰州 730000

3 甘肃省天水市第一人民医院 甘肃天水 741000

血液透析患者因为病程长，花费高，并发症多并且严重，从而产生了巨大的精神压力，这些患者极易出现心理障碍，尤其是焦虑和抑郁发生率较高[1]，严重危害着这些患者的生活质量，增加了伤残率和病死率[2]，因此早期、合理的治疗显得尤为重要。抑郁症主要表现为情绪低落、活动能力减退、思维与认知功能迟缓[3]，中医学认为这些症状主要属于机体阳气亏虚的证候，有学者认为抑郁症中医病机以肾精亏虚为本，肝气郁滞为标[4]。对于透析患者，其抑郁症还与微炎症状态有着密切的联系[5-6]。本研究以二仙逍遥散加减，治疗维持性血液透析并发抑郁症、且中医辨证属肾虚肝郁证的患者，观察其对透析患者抑郁症及微炎症的影响。

资料和方法

1 入组标准

1.1 诊断标准

1.1.1 西医诊断标准 参照美国肾脏基金会制定的指南中关于慢性肾脏病5期即尿毒症的诊断标准[7]，同时符合《中国精神障碍诊断标准（第 3 版、CCMD-3）》中抑郁症的诊断标准[8]。

1.1.2 中医证候诊断标准 符合《抑郁症中医证候诊断标准及治疗方案》中关于抑郁症主症及证候分类中肾虚肝郁证诊断标准[9]，具体如下：

抑郁症主症：精神抑郁为主，兼见兴趣索然，烦躁，思维迟缓，善忘，疲乏无力，食欲下降，性欲减退，失眠。

肾虚肝郁证：面色晦暗，悲观失望，善太息，短气，胸胁胀满，胸闷，畏寒，疏懒退缩，腰膝酸软，嗜睡，阳痿，月经不调，小便清长，舌质淡或暗，舌苔白，脉沉细或沉弦。

患者须具备精神抑郁，并需同时具备主症中兼见症状4项以上，其次应同时具备肾虚肝郁证型中5项症状以上，即可诊断为抑郁症肾虚肝郁证型。

1.2 纳入标准 ①年龄18～75周岁，男女不限；②患者诊断标准符合以上西医诊断标准和中医证型标准，行维持性血液透析3个月以上；③患者血液透析充分，无感染、代谢性酸中毒、电解质紊乱，如有高血压、高血糖、贫血，须得到有效控制；④患者知情并签署知情同意书。

1.3 排除标准 ①合并严重心脑血管疾病、造血系统疾病；②合并恶性肿瘤；③器质性精神障碍或精神分裂症；④妊娠或哺乳期妇女；⑤急性传染病患者。

1.4 脱落或剔除标准 ①失访者；②不能遵守治疗方案者；③出现自杀企图者。

2 一般资料

选取2018年1月-2019年12月在兰州大学第一医院、天水市第一人民医院、天水市中西医结合医院血液净化中心接受透析治疗的130例终末期肾脏病血液透析合并抑郁症、且中医辨证属肾虚肝郁证的患者进行研究，所有人均签署知情同意书，本项目经医院伦理委员会审核通过。

上述患者随机数字表法分为观察组和对照组，其中观察组男34例，女31例，年龄37～72岁，平均（50.5±10.2）岁，血液透析时间7～54个月，平均（31.52±12.75）月。原发病为糖尿病肾病25例，慢性肾小球肾炎21例，高血压性肾动脉硬化11例，慢性肾盂肾炎5例，尿酸性肾病3例；对照组男32例，女33例，年龄35～73岁，平均（51.3±11.8）岁，血液透析时间9～57个月，平均（30.93±11.46）月。原发病为糖尿病肾病23例，慢性肾小球肾炎22例，高血压性肾动脉硬化11例，慢性肾盂肾炎6例，尿酸性肾病2例，血管炎肾病1例。所有患者血管通路为动静脉内瘘或半永久透析通路；性别、年龄、原发病、病程、透析方式等方面比较，2组患者的差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

3 治疗方法

全部患者均给予优质蛋白、低盐、低磷饮食；对高血压应控制血压在130/80 mmHg以下；糖尿病患者给予注射胰岛素治疗，控制空腹血糖（5.0～7.2）mmol/L， 睡前血糖（6.1～8.3）mmol/L；贫血者给予促红细胞生长素纠正贫血，血红蛋白维持在（110～120）g/L；每周透析3次，每次4h，使用碳酸氢盐透析液，血流量200～250 mL/min，透析液流量500 mL/min；在此基础上，对照组给予帕罗西汀每天20mg，早餐时顿服治疗抑郁症，根据患者反应，可逐渐增加剂量至40mg；对照组给予二仙逍遥散治疗，方药如下：仙茅、仙灵脾、巴戟天各15g，知母、黄柏各 6g，柴胡、白术、茯苓、当归、白芍各9g，甘草3g，为减少患者饮水量，方药使用颗粒剂，上述剂量为1日量，分两次冲服。2组疗程均为8周。

4 观察指标

4.1 量表积分 在试验第0、4、8周，以汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）评定2组患者抑郁症状积分并进行统计分析。

4.2 炎症因子 2组患者分别于试验第0、8周透析前清晨空腹抽静脉血，检测超敏C反应蛋白（hypersensitive c-reactive protein，hs-CRP）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的水平（采用 ELISA 方法，试剂盒购自北京百奥莱博科技有限公司）。

5 疗效评价标准

以汉密尔顿抑郁量表的减分率判定疗效。减分率=（基线总分-治疗后总分）／基线总分；治疗后HAMD评分≤7或者减分率≥80%为临床控制；≥50%为显效；≥ 30%为好转；＜30%为无效。临床痊愈+显效+好转=总有效率。在试验第0、4、8周，进行计算并分析。

6 统计学方法

采用SPSS 20.0统计软件进行统计分析，治疗有效率、不良反应率的比较采用χ2检验；抑郁量表积分、炎症因子水平等计量资料用均数±标准差（x±s）表示，若符合正态分布且方差齐，2组间比较采用独立样本t检验，同组治疗前后比较采用配对t检验；若不符合正态分布，则采用秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 患者入组情况

所有患者均完成本实验；2组不良反应比较：观察组发生头晕1例、腹胀食欲减退1 例、恶心1例，不良反应发生率6.15%；对照组发生头晕1例、腹泻1例、 恶心3例，不良反应发生率7.69%；观察组脱落1人，对照组脱落2人，脱落原因均为患者拒绝服药；2组脱落后一般情况比较及不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

2 2组治疗前后汉密尔顿抑郁量表积分比较

2组治疗前HAMD量表积分组间比较，差异无统计学意义（均P＞0.05）；治疗4周及8周后2组积分均显著低于治疗前（均P＜0.05），说明两种治疗方案都能改善患者抑郁病情；2组治疗4周及8周后组间积分比较，观察组积分更低，差异有统计学意义（均P＜0.05），表明观察组优于对照组，见表l。

表1 2组治疗前后HAMD积分比较（±s）

表1 2组治疗前后HAMD积分比较（±s）

注：*与同组治疗前比较，P＜0.05；△与相同时间对照组比较，P＜0.05

组别 治疗各个时间段积分0周 4周 8周观察组 22.51±4.89 16.83±5.17*△12.82±4.74*△对照组 21.97±4.62 19.32±6.45* 14.51±5.36*

3 2组患者治疗后临床有效率的统计分析

观察组总有效率在第4、第8周均高于对照组，2组差异有统计学意义（P＜0.05），说明观察组疗效高于对照组，且起效时间更快，见表2。

表2 2组治疗临床有效率比较

4 2组患者治疗前后hs-CRP、TNF-α、IL-6 比较

2组在治疗前的水平差异均无统计学意义（均P＞0.05）。与治疗前相比，观察组治疗后，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；对照组治疗前后差异均无统计学意义（P＞0.05），说明观察组的治疗对患者的微炎症状态具有改善作用，见表3。

表3 2组治疗前后hs-CRP、IL-6 、TNF-α比较（±s）

表3 2组治疗前后hs-CRP、IL-6 、TNF-α比较（±s）

注：与治疗前比较，*P＜0.05

组别 时间 hs-CRP/mg·L-1 IL-6 /ng·L-1 TNF-α/ng·L-1观察组 治疗前 6.85±2.14 53.65±18.42 21.04±5.39治疗后 4.67±1.33* 37.61±12.38* 13.37±3.81*对照组 治疗前 6.69±2.08 52.09±17.95 20.80±5.35治疗后 6.72±2.41 50.92±17.16 19.13±5.38

讨 论

随着医学技术的进步，血液透析较好的替代了衰竭肾脏的大部分功能，成为治疗终末期肾脏病的有效手段之一。随着透析时间的延长，这些患者中出现抑郁症的人数也逐渐增多，一旦并发抑郁症，则更加影响着患者的生活质量，甚至导致自杀或终止透析。现代医学认为抑郁症与神经递质 、遗传 、社会心理等多种因素有关，治疗多使用帕罗西汀、西酞普兰等药物，但其安全性和有效性仍不明确[10]。

慢性肾衰竭属中医“肾劳”“关格”“虚劳”等范畴，其病位广泛，病因复杂，本虚标实为其基本病机，中华中医药学会制定的《慢性肾衰竭诊疗指南》将慢性肾衰竭本虚证分为脾肾气虚、脾肾阳虚、气阴两虚、肝肾阴虚、阴阳两虚五型[11]，其中脾肾阳虚、阴阳两虚证最为严重，患者痛苦最甚，也最容易发生抑郁[12]。

根据临床特征，抑郁症相当于中医学的不寐、郁病、百合病、梅核气等范畴，多因情志不舒、气机郁滞所致，以肝气郁结为主要病机[13]，临床常用逍遥散、柴胡舒肝散等疏肝解郁方加减治疗。

经云：“阳气者，若天与日，失其所则折寿而不彰”，阳气之重要，正在于此。肾阳为人身阳气之根，肾阳亏虚，不足以鼓动肝气升发，肝之疏泄功能失司而致气机郁结，加之患者久病忧思，加重情志抑郁，出现淡漠、失眠、抑郁、功能低下等抑郁症表现，是慢性肾衰竭血液透析患者并发抑郁症肾虚肝郁证的主要病机。

二仙逍遥散是河南省名老中医赵清理先生的经验方[14]，由二仙汤合逍遥散加减而成，二仙汤中仙茅、仙灵脾、巴戟天温肾阳、补肾精，黄柏、知母泻肾火、滋肾阴；逍遥散中柴胡疏肝解郁、条达肝气，白芍柔肝敛阴，当归养血活血，白术、茯苓健脾利湿；全方共起温肾填精、疏肝解郁之作用，恰合肾虚肝郁之病机。因本证肾虚以肾阳虚为主，故减小黄柏知母之剂量，以达阴中求阳，且不致寒凉太过。

汉密尔顿抑郁量表是抑郁症状评估的经典量表，其优点是信度高、效度好[15]，根据治疗前后的积分情况及治疗后的减分率，说明二仙逍遥散能有效治疗慢性肾衰竭血液透析并发抑郁症中医辨证属肾虚肝郁的患者，改善患者抑郁症状。现代研究证实，逍遥散及其类方主要是从调节下丘脑-垂体-肾上腺轴，影响海马 5-羟色胺等方面发挥抗抑郁的作用[16]，而二仙汤通过改善神经细胞凋亡、促进神经再生等机理发挥抗抑郁效应[17]，两方合用，具有协同作用。

维持性血液透析患者普遍存在微炎症状态，这是一种非病原微生物感染、隐匿的、免疫性的炎症状态，是导致维持性血液透析患者高心血管并发症、高死亡率的原因之一，主要体现在超敏C-反应蛋白、白介素-6、肿瘤坏死因子α等指标的升高[18]。一些研究表明微炎症与抑郁的发生密切相关[5，19]，而中医药治疗微炎症疗效肯定[20]，因此本研究观察了二仙逍遥散对患者微炎症的影响，结果显示，上述指标在治疗后均明显下降，说明该方对微炎症的改善具有积极作用。目前中医对微炎症的病因病机论述不多，微炎症与抑郁相关的机理也不明确，但中医药治疗均取得了一定的效果，再次体现了中医整体观念和辨证论治的优势。

综上，二仙逍遥散治疗维持性血液透析并发抑郁症、中医辨证属肾虚肝郁的患者，能减轻抑郁症状，改善微炎症状态，无明显副作用及不良反应。但抑郁症是高复发性疾病，尚需继续观察上述患者的复发情况及远期疗效，且需进一步研究微炎症与抑郁症之间的关系。