黄芪桂枝五物汤联合化学药物治疗类风湿性关节炎临床疗效及安全性Meta分析①

田 敏 帅云飞 李 鑫

（湖南中医药大学中医诊断学湖南省重点实验室，长沙410208）

类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是以侵蚀性关节炎症为主要临床特征的自身免疫疾病[1-2］。RA治疗以改善病情的抗风湿药物（diseasemodifying anti-rheumatic drugs，DMARDs）为主，并首推甲氨喋呤[3］。当DMARDs治疗不达标时，联合生物制剂DMARDs或靶向合成DMARDs治疗[4］。然而甲氨喋呤具肝功损害等不良反应[3］。生物和靶向DMARDs价格昂贵且具上呼吸道感染等不良反应[4］。

RA属于中医学“痹证”范畴。黄芪桂枝五物汤始载于《金匮要略》，由黄芪、桂枝、芍药、生姜、大枣组成，具益气温经、和血通痹之功[5］。黄芪桂枝五物汤可与化学药物联合治疗RA[6-13］，但其有效性及安全性尚缺乏循证证据。因此，本研究拟收集黄芪桂枝五物汤联合化学药物治疗RA的随机对照试验（randomized controlled trials，RCTs），系统评价有效性和安全性，为临床合理应用提供循证证据。

1 资料与方法

1.1 资料 试验类型：RCTs。对象：RA患者。诊断标准：美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟（ACR/EULAR）标准[14-15］。试验组为黄芪桂枝五物汤联合化学药物，对照组为化学药物。结局指标：总有效率、晨僵时间、关节肿胀数、类风湿因子（RF）、C反应蛋白（CRP）、血沉（ESR）。不满足上述标准的RCTs予以排除。

1.2 文献检索 检索库：CNKI、万方、VIP、Sino Med、PubMed和Cochrane library。时 间：建 库 至2020.2.15。中文检索词：“黄芪桂枝五物汤”“联合”“类风湿性关节炎”“随机对照试验”。英文检索词：“Huangqi Guizhi Wuwu Decoction”“Combination with”“Rheumatoid arthritis”“Randomized controlled trial”。

1.3 资料提取、质量评价与统计分析 两名评价员对符合纳入标准的文献独立进行资料提取，意见不同则讨论解决。资料包括基线资料、偏倚风险评价条目、随机序列生成方法、分配隐藏、盲法设置、结局报告和其他偏倚、结局指标等。采用RevMan 5.3行Meta分析，二分类变量采用比值比（OR），连续变量采用平均差值（MD），以效应值及95%可信区间（CI）表示合并结果。研究间的异质性采用Q检验（以P=0.05为异质性阈值）和I2检验（以I2=50%为异质性阈值），若不存在异质性，则采用固定效应模型，反之则采用随机效应模型，并对其异质性来源进行分析。

2 结果

2.1 检索结果及质量评价 初步检索出195篇文献，最终纳入8项RCTs，1320例[8-15］。试验组黄芪桂枝五物汤联用化学药物治疗，对照组化学药物治疗（表1）。仅1项RCTs明确随机方法；8项RCTs均未提及分配隐藏及盲法；8项RCTs结局数据均完整，无选择性报道；8项RCTs均无法判断其他偏倚来源。

表1 文献基本特征Tab.1 Basic characteristics of literature

2.2 Meta分析结果

2.2.1 总有效率 纳入8项RCTs，经异质性检验，P=0.94，I2=0%，无异质性，采用固定效应模型分析，OR=4.07，Z=5.67，P<0.00001，差异具有显著统计学意义，黄芪桂枝五物汤联合化学药物治疗RA疗效优于化学药物（图1）。

图1 总有效率Meta分析Fig.1 Meta analysis of total effective rate

2.2.2 晨僵时间 纳入7项RCTs，经异质性检验，P<0.00001，I2=99%，存在异质性，采用随机效应模型分析，Z=2.85，P=0.004，差异有显著统计学意义。合并MD=−28.74，95%CI=[−48.47，−9.00］，黄芪桂枝五物汤联合化学药物可缩短晨僵时间（图2）。

图2 晨僵时间Meta分析Fig.2 Meta analysis of morning stiffness

2.2.3 关节肿胀数 纳入7项RCTs，经异质性检验，P<0.00001，I2=90%，存在异质性，采用随机效应模型分析。Z=5.34，P<0.00001，差异有显著统计学意义。合并MD=−1.07，95%CI=[−1.46，−0.68］，黄芪桂枝五物汤联合化学药物可显著抑制关节肿胀（图3）。

图3 关节肿胀数Meta分析Fig.3 Meta analysis of joint swelling

2.2.4 RF纳入2项RCTs，经异质性检验，P=0.99，I2=0%，无异质性，采用固定效应模型分析。Z=2.13，P=0.03，差异有显著统计学意义。合并MD=−6.70，95%CI=[−12.86，−0.53］，黄芪桂枝五物汤联合化学药物有效降低RF（图4）。

图4 RF Meta分析Fig.4 Meta analysis of RF

2.2.5 CRP纳入2项RCTs，经异质性检验，P=1.0，I2=0%，无异质性，采用固定效应模型分析。Z=3.97，P<0.0001，差异有显著统计学意义。合并MD=−1.03，95%CI=[−1.54，−0.52］，黄芪桂枝五物汤联合化学药物有效降低CRP（图5）。

图5 CRP Meta分析Fig.5 Meta analysis of CRP

2.2.6 ESR纳入2项RCTs，经异质性检验，P=1.00，I2=0%，无异质性，采用固定效应模型分析。Z=4.24，P<0.0001，差异有显著统计学意义。合并MD=2.82，95%CI=[1.51，4.13］，黄芪桂枝五物汤联合化学药物对ESR改善优于化学药物（图6）。

图6 ESR Meta分析Fig.6 Meta analysis of ESR

2.2.7 安全性评价 仅1项研究报道不良反应，无法进行安全性评价。

3 讨论

Meta分析显示，黄芪桂枝五物汤联用化学药物治疗RA显著提高临床总有效率，有效缩短晨僵时间、减少关节肿胀数，提示联用可有效改善RA临床症状，提高其生活能力。ESR和CRP是常见急性时相反应物，RF是RA患者血清中以变性IgG为靶抗原的自身抗体，RF、ESR和CRP联合用于RA诊断。结果显示，联用后RF、ESR和CRP显著降低。综上所述，黄芪桂枝五物汤联合化学药物治疗RA不仅可提高临床总有效率，亦可有效改善临床症状及临床检测指标。本研究仅有1项报告不良反应，为白细胞降低或肝功能异常，且不良反应发生率明显低于化学药物组。提示，尚需更多高水平RCTs以评价其安全性。

本研究存在局限：①纳入8项RCTs，仅1项使用随机数字表法，且均未提及盲法，可致偏倚；②RA疗程不一致，可影响结果；③研究样本量小，可致偏倚；④均未提及回访，无法获悉其远期疗效；⑤囿于文献数量，可存有发表偏倚。应开展更多高质量RCTs，并行质量控制，为其治疗RA提供更可靠循证证据。