肉芽肿性多血管炎乳腺受累1例并文献复习

廖思敏，赵玉荣，朱剑，邓小虎

解放军总医院第一医学中心风湿免疫科，北京 100853

肉芽肿性多血管炎(granulomatous polyangitis，GPA)乳腺受累少见，1969年由Elsner和Harper[1]首次报道1例45岁女性GPA患者出现肺、肾、乳腺受累，病理证实肉芽肿性坏死及血管炎而最终确诊。随后陆续有个案报道GPA合并乳腺受累，一项回顾性研究报道GPA乳腺受累发生率为2.3%[2]。本研究报道了1例GPA合并乳腺受累患者，并总结既往国内外详细报道的病例及其临床特点，以期提高临床医师对GPA合并乳腺受累的认识。

1 病例资料

1.1 病史 患者，女，53岁，因“眼睑红肿8个月，听力下降6个月，乳腺硬结4个月”入院。2020年5月无诱因出现右上眼睑红肿、疼痛、破溃，无视物不清，当地医院诊断“右眼睑板腺炎”，予左氧氟沙星滴眼液及金霉素眼膏治疗后症状稍缓解。2020年7月无诱因出现右耳听力下降伴耳痛、流稀水样液体，伴右侧腮腺肿痛，当地医院诊断“急性中耳乳突炎、腮腺炎”，予抗生素及抗病毒药物对症治疗后稍好转。2020年9月无诱因出现双侧乳腺外下象限硬结伴疼痛、破溃，流少量清亮液体，无流血流脓，当地医院予以中药治疗未见好转。2020年10月因听力下降加重、双侧大腿外侧新发皮下硬结伴压痛就诊于当地医院风湿免疫科。查感染、肿瘤指标阴性，抗核抗体(ANA)、胞浆型-抗中性粒细胞胞浆抗体(c-ANCA)、蛋白酶3-抗中性粒细胞胞浆抗体(PR3-ANCA)阳性；左大腿皮下结节活检病理：小块纤维脂肪组织，小血管周围可见灶状中性粒细胞及淋巴细胞浸润；免疫组化：CD34(+)、CD31(+)、网织纤维染色(+)。右乳腺结节活检：小块乳腺组织增生，可见灶状淋巴细胞浸润；免疫组化：ER(+)、PR(+)、CK(+)、CK5/6(+)、p63(+)、Ki-67(5%+)。右上睑活检病理：多量炎细胞浸润，灶性区可见肉芽组织。当地医院诊断“ANCA相关性血管炎可能性大”，予以静脉输注环磷酰胺400 mg/2周及口服醋酸泼尼松片60 mg/d后，乳腺、大腿硬结缩小，听力恢复。醋酸泼尼松片减至30 mg/d时右耳听力下降加重，伴流液，右乳局部皮肤发红伴溃疡，当地医院将激素甲泼尼龙加量至40 mg/d，并转诊至解放军总医院第一医学中心风湿免疫科。病程中无发热、鼻塞，无流涕、咳嗽、咳痰，无泡沫尿，无口腔溃疡等。精神状态可，自发病起体重无明显变化。既往史、个人史、家族史无特殊。

1.2 入院后查体 体温35.8 ℃，脉搏96次/min，呼吸20次/min，血压140/77 mmHg。体型偏胖，自主体位。双侧大腿外侧及右上臂内侧均可触及一皮下结节，直径2～4 cm，质中等、有压痛、边界清晰、活动度差。双腋下可触及多枚肿大淋巴结，边界清楚，活动度可。双上睑肿胀(图1)，无眼睑下垂及闭合不全。右外耳道有少量清亮异常分泌物，听力下降，左耳正常。双侧乳房外下象限各可触及一硬结，直径约4 cm，边界不清、轻压痛，右侧硬结周围皮肤轻度红肿，中心可见皮肤破溃，表面结痂，局部无渗出(图1)。左上肺可闻及少量湿啰音，心脏、腹部、关节、神经系统查体未见异常。

1.3 辅助检查 血常规：血红蛋白130 g/L、红细胞4.61×1012/L、白细胞12.02×109/L、中性粒细胞百分比72.3%、血小板328×109/L；C反应蛋白18.43 mg/L；降钙素原0.02 ng/ml；C-ANCA(+)、PR3(酶免)＞200 Ru/ml、髓过氧化物酶(MPO) (酶免)＜20 Ru/ml；ANA阴性；免疫球蛋白G亚型4(IgG4)942 mg/L；病毒、细菌、真菌、结核干扰素试验(T-spot)筛查阴性；红细胞沉降率、肝肾功能、凝血、电解质、肿瘤标记物均正常。

1.4 影像学检查 入院时胸部CT平扫：右肺上叶尖后段结节影，肉芽肿性结节可能；左肺上叶舌段少许慢性炎症性病变。乳腺超声：双侧乳腺结构显示清楚，乳导管不扩张，双乳腺体内可见多发片状回声区，左乳大者位于4点方向距乳头约5 cm处，

3.1 cm×2.2 cm×3.2 cm大小，右乳大者位于11点方向距乳头约3 cm处，2.6 cm×1.2 cm×2.5 cm大小，边界欠清，形态不规则，彩色多普勒超声(CDFI)示其内可见血流信号。双腋下可见多发低回声结节，左侧大者为0.9 cm×0.4 cm×0.9 cm，右侧大者为0.9 cm×0.6 cm×0.8 cm，边界清楚，形态规则，可见淋巴门结构，CDFI示其内可见血流信号。印象：双乳多发低回声区(图1)，考虑乳腺影像报告和数据系统(BI-RADS)4a类；双腋下可见多发低回声结节。

1.5 诊断、治疗及随访 患者为中年女性，病程中有耳、眼睑、腮腺、乳腺、皮肤症状，肺CT可疑肉芽肿性结节，多次化验PR3-ANCA高滴度阳性，乳腺、皮肤病理检查可见炎性细胞浸润，未见肿瘤细胞，眼睑病理检查可见肉芽组织。结合化验检查及病理结果，IgG4相关性疾病、结节病、感染、肿瘤证据不充分，依据2017年欧洲风湿病学会/美国风湿病学会(EULAR/ACR)的GPA分类标准，该患者诊断GPA明确，但在接受激素及环磷酰胺治疗缓解后又出现病情复发，考虑为难治性GPA。入院后治疗方案：以375 mg/m2利妥昔单抗(rituximab，RTX)静脉滴注(共2次，间隔14 d)，口服复方磺胺甲恶唑片0.48 g/d预防卡氏肺孢子菌感染，以及50 mg/d醋酸泼尼松龙片(按3个月内减至1片半维持剂量速度减量)。随访至2021年3月，患者双眼睑肿胀缓解(图1)，听力正常，乳腺症状消失(图1)，PR3滴度降至75 Ru/ml；复查乳腺超声未见明显异常(图1)。

图1 肉牙肿性多血管炎乳腺受累患者利妥昔单杭治疗前后比较Fig.1 Comparison in patients of granulomatous polyangiitis with breast involvement before and after RTX treatment

2 文献检索与复习

以中文“肉芽肿性多血管炎”“韦格纳肉芽肿”“ANCA”“乳腺”为关键词在中国知网、万方数据知识服务平台未检索出中文文献。以“granulomatous polyangiitis”“Wegener's granulomatosis”“ANCA”及“breast”为关键词在PubMed数据库中共检索出英文文献61篇，获取全文后筛选出25篇[1,3-26]，共纳入28例GPA合并乳腺受累患者(表1)。

28例中，女26例、男2例，中位年龄50(25～81)岁，以40～60岁为好发年龄段(60.7%，17/28)。11例(39.3%)GPA患者以乳腺症状为首发表现，其余17例(60.7%)为在病程中出现乳腺受累，大部分同时合并肺、上呼吸道受累。单侧、双侧乳腺受累均有报道，但以单侧多见(75%，21/28)。乳腺表现可有肿块、结节，伴或不伴局部疼痛，以及破溃、乳头内陷、乳头分泌物、皮肤增厚、皮肤发红；肿块或结节以单发居多，但也有2例患者出现单侧乳房多个结节。部分报道乳腺可出现破溃，外观形似乳腺肿瘤。

28例中15例检测ANCA，其中13例(86.7%，13/15)ANCA阳性[以PR3抗体阳性为主(69.2%，9/13)，1例MPO抗体阳性，3例未说明抗体类型]。

治疗方面，28例中6例未提及治疗方案，其余22例中14例(63.6%)应用激素联合CTX诱导缓解，4例(18.2%)应用激素联合RTX治疗，2例单用泼尼松，1例泼尼松联合盐酸氮芥，1例未说明免疫抑制剂种类。应用CTX的患者中，乳腺症状在2个月至2.5年明显缓解，且维持无复发状态。4例应用RTX治疗，1例为初始应用泼尼松+CTX，因在疾病的第3个月出现脑血管炎表现改用RTX诱导缓解；1例初始应用泼尼松+RTX诱导缓解，后每半年一次RTX维持缓解，随访2年无复发，且ANCA转阴。

3 讨 论

本研究报道了1例合并皮肤、腮腺、眼睑、耳、肺、乳腺受累的GPA患者。GPA是一种罕见的免疫介导的小血管炎[27]，病变主要累及小动脉、静脉及毛细血管。在大多数患者中可发现PR3或MPO特异性的ANCA[28]。GPA几乎可影响所有器官，但以上下呼吸道、肾脏最常见，其他较少涉及的器官系统包括中枢和外周神经系统、皮肤、肌肉、关节、眼等，而乳腺受累极少见。本例累及腮腺、眼睑，应注意与IgG4相关性疾病(IgG4-RD)鉴别。IgG4-RD是以显著升高的血清IgG4水平和肿块样病灶为常见临床表现的一类较罕见的免疫介导疾病，病理可见IgG4阳性浆细胞浸润伴席纹状纤维化、闭塞性静脉炎和嗜酸性粒细胞浸润[29]。IgG4-RD常见受累器官有眼睑、涎腺、腹膜后、胰腺，乳腺受累亦有报道[30]。两者可通过血清IgG4浓度、ANCA滴度及病理表现进行鉴别诊断。

除IgG4-RD外，其他风湿免疫性疾病也相继有报道可出现乳腺症状，但均非常罕见，如干燥综合征[31]、系统性红斑狼疮[32]等。对于系统性血管炎，Allende等[33]及Ren等[34]总结发现，出现乳腺受累的可有GPA(34.3%)、嗜酸性肉芽肿性多血管炎(EGPA，4.5%)、显微镜下多血管炎(MPA，3.0%)、结节性多动脉炎(PAN，25.4%)、巨细胞动脉炎(GCA，25.4%)和白塞病(4.5%)。

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乳腺表现很少先于其他系统症状的出现，通常在肺、肾脏、上呼吸道出现症状后才受累，但也有个案报道乳腺可作为GPA唯一的受累器官[13]。乳腺受累好发于40～60岁女性，以单侧肿块(结节)伴或不伴疼痛多见；男性也可出现乳腺结节甚至溃疡表现，其他局部症状还包括乳腺处皮肤增厚、发红、溃疡、渗液，乳头内陷等。GPA出现的乳腺症状缺乏特异性，尤其是当乳腺作为独立表现，未合并其他脏器受累时，需与乳腺炎、乳腺肿瘤等疾病相鉴别。乳腺超声或乳房X线摄影可发现病变，但对于性质的判断不敏感。本例乳腺超声考虑BI-RADS 4a类，也有文献提到乳腺肿块或结节为BI-RADS 4c/5类[19-20,24]，因此，单从超声结果的分级难以定性。虽然ANCA(+)尤其是PR3抗体(+)可辅助判断乳腺受累与GPA相关，但有少部分患者可以出现ANCA(-)。2011年Müller等[35]报道了1例确诊为GPA的75岁女性患者，PR3抗体(+) (70.2 Eu/ml，正常范围＜5 Eu/ml)，在病程中出现乳腺症状，但乳腺组织病理证实为乳腺浸润性导管癌。有研究对乳腺疾病病理进行分析，提示感染和乳腺肿瘤为主要原因，而自身免疫相关因素仅居第三位[36]。因此，当患者出现乳腺表现时，虽然临床症状、超声、ANCA可帮助缩小诊断范围，但组织病理学才是确诊乳腺病变为GPA的金标准。

本例乳腺病理检查可见淋巴细胞浸润，未见肿瘤细胞。文献中的28例GPA乳腺受累患者病理提示可有淋巴细胞、浆细胞、巨噬细胞浸润，以及血管炎和肉芽肿性表现。自身免疫相关的乳腺受累有4种主要组织学类型[36]：(1)淋巴细胞浸润；(2)导管扩张；(3)肉芽肿；(4)血管炎。其中血管受累的类型对诊断有帮助，小血管炎常见于GPA、EGPA、MPA；中血管炎见于PAN；大血管炎提示GCA。通过寻找肿瘤细胞容易鉴别血管炎与恶性肿瘤，但血管炎与非产褥期乳腺炎难以鉴别。非产褥期乳腺炎可有乳腺导管扩张症、导管周围乳腺炎和肉芽肿性小叶乳腺炎[34]，但并不累及血管，可与GPA相鉴别。

早期识别乳腺受累作为GPA系统受累的一部分，有助于早期治疗、避免手术，可及早恢复乳腺正常外观。应用激素及免疫抑制剂可诱导疾病缓解，使乳腺肿块体积缩小甚至消失。环磷酰胺作为诱导缓解的一线药物被广泛应用于GPA乳腺受累的患者。本例及Bataduwaarachchi等[21]报道的个案均为经激素及环磷酰胺诱导缓解后复发，后改用RTX治疗。RTX是针对CD20的非偶联嵌合单克隆抗体，可通过3种不同的机制有效耗尽B细胞[37]：补体依赖的细胞毒性、抗体依赖的细胞介导的细胞毒性和信号诱导的细胞死亡。有研究证实B细胞可能通过抗原呈递和随后的抗体形成促进GPA的发展[38-39]。对于难治性或复发性的GPA乳腺受累，RTX为可选择的方案。

综上所述，GPA合并乳腺受累罕见，乳腺症状缺乏特异性，需注意与感染及肿瘤相鉴别，尤其是仅出现乳腺表现时，诊断需谨慎，影像学和ANCA抗体检测可辅助诊断，但病理检查是确诊的金标准。今后应更加关注GPA患者的乳腺受累情况，以期为此类患者的临床特点及治疗、预后等提供更多的循证医学证据。