中性粒细胞与淋巴细胞比值在多囊卵巢综合征中的研究进展

陈亚楠，顾玉婷，杨爱军*，李泽武*

(1.济宁医学院临床医学院，济宁 272067；2.济宁医学院附属医院，济宁 272029)

多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)是一种常见的内分泌疾病[1]，在全球范围内，PCOS的发生率为2%～26%[2]，多因育龄期女性不孕而被发现，其发病机制尚不明确，临床表型多为超重或肥胖、多毛、黑棘皮症等，易发生代谢异常、血脂异常、糖尿病和心血管疾病等。随着对 PCOS 的深入研究，越来越多学者发现在PCOS患者体内存在慢性低度炎症及免疫功能紊乱，二者相互影响，可直接作用于卵巢，阻碍卵泡的发育或导致排卵异常；亦或是通过相关途径诱导胰岛素抵抗、高雄激素血症及肥胖，导致 PCOS 的发生及发展。

慢性炎症是机体发挥防御功能的重要途径之一。中性粒细胞具有很强的吞噬能力，可在病变处分泌细胞因子、趋化因子、基质金属蛋白酶等物质，从而导致组织损伤及免疫细胞浸润[3]，可促使慢性炎症的发生。淋巴细胞具有调节免疫、分泌抗体等功能，与中性粒细胞及其他免疫细胞共同维持免疫稳态。因此，中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)在一定程度上可反映机体炎症和免疫反应之间的动态平衡情况[4]。NLR等血常规炎症标志物以其价格低、易获得、可重复检测等特点已成为全身慢性炎症的标志物[5-6]，越来越受到人们的重视，Hatziagelaki等[7]推断炎症细胞因子是触发PCOS发病机制的关键因子之一，本文就NLR在多囊卵巢综合征中的研究进展进行综述，希望可以为多囊卵巢综合征的诊疗提供新方向。

一、慢性炎症与PCOS

有研究指出，慢性低度炎症可能与PCOS的代谢和生殖异常有关[8]，这值得我们关注。另外，许多炎症因子如核转录因子-κB(NF-κB)、C 反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、转化生长因子(TGF)-β1、白细胞介素(IL)-6、IL-10 及 IL-18 等与PCOS密切相关也逐渐被发现，且各个炎症因子在 PCOS 的发生过程中相互影响、相互促进，构成一个关联的循环网络，导致 PCOS 的病理特征发生和持续发展[9-10]。

目前，氧化应激(OS)和慢性炎症对于PCOS机制的具体影响仍不明确，Herman等[11]通过检测抗氧化性基因和炎症通路基因证明了抗氧化和炎症通路中的遗传变异影响了PCOS患者的发病风险和葡萄糖稳态。Bannigida等[12]研究表明，患有PCOS的女性体内OS和炎症因子升高，与肥胖无关联。同时Rostamtabar等[13]发现炎症复合物介导的IL-1β和IL-18的产生可能参与了PCOS的发病机制。因此，研究PCOS的开始和发展中的炎症过程及相应介质，对于探究其病理生理学机制及通过控制相关通路进行治疗十分重要。

二、NLR与PCOS

1.NLR与肥胖：肥胖是PCOS的特征性表现之一，相比非肥胖型PCOS患者，肥胖型PCOS患者具有更强的异质性，月经紊乱、排卵障碍的发生率更高，发生糖尿病、代谢障碍及心血管疾病的风险也明显增加。对于PCOS患者肥胖的原因，Escobar-Morreale等[14]推断PCOS妇女体内雄激素分泌过多有利于腹部脂肪的沉积，而这又触发肾上腺和卵巢产生过量的雄激素，这种雄激素循环模式促进了肥胖的进展。另一种研究表明，在肥胖PCOS中，脂质及脂多糖介导的炎症与肥胖有关，并因PCOS而加重[15]。

由于肥胖可引起低度炎症状态，PCOS也可引起低度炎症，对于肥胖PCOS患者而言，仍不能确定炎症的发生是PCOS疾病本身引起的，还是肥胖亦或者是二者共同作用或联合其他因素导致的，研究结果目前也未达成一致。Keskin等[16]通过使用体质量指数(BMI)匹配的两个不同的对照组来对比患有PCOS的肥胖和非肥胖患者的炎症标志物水平差异，研究发现，与非PCOS育龄妇女相比，患有PCOS的肥胖和非肥胖患者的中性粒细胞、白细胞和NLR比值均升高，结果有统计学意义；相关性分析显示，NLR与超敏C反应蛋白(hsCRP)呈中度相关(r=0.459，P<0.001)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)与BMI呈中度相关(r=0.476，P<0.001)。上述研究结果表明，与对照组相比，非肥胖型和肥胖型PCOS患者的炎症标志物均升高，提示肥胖型PCOS患者的炎症可能与PCOS本身有关，而不是与肥胖有关。Yilmaz等[17]研究检测了25例肥胖PCOS患者的平均血小板体积(MPV)、NLR水平等，并分别与16例肥胖非PCOS者和14例非肥胖非PCOS者配对比较，结果显示，PCOS组MPV、NLR、中性粒细胞计数、中性粒细胞/白细胞总数、嗜碱性粒细胞计数、腰围(WC)、胰岛素、血糖和HOMA-IR均高于非PCOS组，hsCRP水平在两组中无显著差异，非肥胖PCOS组的WC、NLR、MPV和嗜碱性粒细胞计数均高于肥胖PCOS组；相关性分析结果显示，NLR与HOMA-IR、hsCRP、BMI、WC、胰岛素呈正相关。研究结论显示PCOS患者的MPV和NLR水平均升高。

Rudnicka等[21]研究PCOS患者的WBC计数和CRP浓度时，发现PCOS与WBC和CRP水平升高有关。CRP升高的主要预测因素是体重指数(BMI)和胰岛素抵抗(IR)，但PCOS中白细胞计数与雄激素水平本身也有关系，提示炎症不仅通过肥胖介导，也可能因为雄激素水平升高导致。

2.NLR与排卵障碍：PCOS倾向于发生排卵功能障碍，被认为是不孕症的潜在危险因素[22]。近年来，有研究发现，PCOS患者卵巢组织中存在炎症生理病理反应，表现为巨噬细胞和淋巴细胞数目增多，卵泡液中TNF因子水平升高，从而影响卵泡质量，降低受精率，造成不良妊娠结局。但是炎性反应在卵泡形成和排卵过程中的作用机制并不明确，部分学者认为作用于下丘脑-垂体-卵巢轴(HPO轴)的炎症因子，可能会影响性激素分泌，阻滞卵泡发育和排卵过程。进一步研究表明炎症过程参与排卵，并作用于卵巢卵泡动力学中，而且炎症标志物水平的平衡对于维持卵巢功能来说也很重要。Vural 等[23]发现，不同水平的抗炎和促炎细胞因子可能导致卵巢功能障碍，类固醇生成改变和卵泡成熟受损。

Cakiroglu等[18]研究发现，IVF助孕的PCOS患者中，MⅡ卵母细胞计数与白细胞(r=-0.236)、中性粒细胞(r=-0.214)及淋巴细胞(r=-0.179)呈显著负相关，与NLR无显著相关性。Siristatidis等[24]为证明NLR是否可以作为辅助生殖技术的准确预测指标，通过病例对照研究，比较取卵时的NLR，发现NLR值与女性年龄呈显著正相关(r=0.310，P<0.05)。虽然有了一系列的相关研究，但是NLR与卵泡质量的关系仍需进一步探索。

3.NLR与代谢综合征(MS)：MS是指人体的蛋白质、脂肪、碳水化合物等物质发生代谢紊乱的病理状态，是一组复杂的代谢紊乱症候群。临床表现多样，是肥胖、IR、血脂紊乱、高血压病等多种疾病在不同个体的不同组合。MS目前尚无统一的诊断标准，2017年制定的中国MS诊断标准为[25]：腹型肥胖(即中心性肥胖)[腰围男性≥90 cm，女性≥85 cm]，高血糖[空腹血糖(FPG)≥6.1 mmol/L及(或)餐后2小时血糖(2 h PG)≥7.8 mmol/L]及(或)已确诊为糖尿病并治疗者，高血压(血压≥130/85 mmHg)及(或)已确诊为高血压并治疗者，空腹血清总胆固醇(TG)≥1.7 mmol/L，空腹血高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)<1.04 mmol/L，以上具备3 项即可诊断为MS。

Syauqy等[26]通过一项横断面分析发现，饮食模式、人体测量和代谢参数与台湾≥35岁MS患者的CRP和NLR直接相关。Shorakae 等[27]学者在对PCOS慢性炎症的研究中显示，PCOS患者体内存在慢性炎症因子表达升高的现象，且这些炎症因子可能与糖代谢异常有相关性。Balta 等[28]研究认为，MS患者的NLR明显高于非MS患者，而且NLR随着MS严重程度的增加而增加。这些结果为下一步探究发生MS的PCOS患者体内的炎症状态提供了参考。

PCOS患者肥胖、糖耐量异常、2型糖尿病的发生率较正常人更高，是发生MS的高危人群。一项1 508例PCOS患者的多中心随机试验分析结果显示，27.2%的PCOS不孕妇女伴有MS，并且有MS的PCOS患者较无MS的PCOS患者不孕时间更长[29]，MS的临床表型如肥胖、IR、高胰岛素血症、高脂血症等在PCOS中很常见，尤其是在高胰岛素血症和肥胖型的PCOS患者中更为明显，但目前MS的发病机制仍知之甚少。有研究认为MS可能是由炎症引起的，表现为炎症细胞因子的异常分泌和炎症信号通路的激活[30]。Liu 等[31]也发现NLR对MS有较好的预测作用，可作为包括MS相关疾病在内的多种疾病的预后标志物。但Aydin 等[32]研究中认为PCOS患者的NLR、MPV和白细胞计数在内的炎症生物标志物水平与健康对照组没有显著差异。所以慢性炎症在MS和PCOS中的作用机制仍需进一步探索。

4.NLR与性激素水平：NLR和hsCRP与PCOS患病年限、睾酮水平及LH/FSH均有显著相关性，差异有统计学意义[33]。Hatziagelaki 等[7]为探讨POCS患者的低度炎症与性激素之间的关系，对63例PCOS患者血清中的一系列炎症生物标志物进行综合检测，结果发现PCOS患者的炎症生物标志物与某些性激素、类固醇激素和垂体激素之间存在BMI非依赖性的相关性，在未经调整的分析中，有20种炎症生物标志物与17-羟基-孕酮(17-OH-P)呈正相关，14种与催乳素呈正相关，6种与游离睾酮呈正相关，而16种与性激素结合球蛋白(SHBG)呈正相关，6种与黄体生成素(LH)呈正相关，6种与雌激素呈正相关(均P< 0.05)。年龄和BMI调整后与17-OH-P、催乳素、游离睾酮和LH的关系几乎没有影响。Pergialiotis等[34]使用激素和代谢参数来评估PCOS患者低级炎症的严重程度，发现PLR和NLR与某些激素代谢指标有一定的相关性，统计结果显示NLR与游离睾酮(r=0.320)，Δ-4-雄烯二酮(r=0.234)呈显著正相关，与FSH(r=-0.204)、SHBG(性激素结合球蛋白)(r=-0.350)和HDL(高密度脂蛋白)(r=-0.171)呈显著负相关，而这种相关性不受肥胖的影响。Cakiroglu等[18]的研究结果提示炎症标志物NLR与FSH，雌二醇，睾丸激素，DHEAS和AMH水平无关。所以关于炎症标志物与PCOS内分泌的关系还有待于进一步研究。

三、结语与展望

慢性低度炎症可能是PCOS易被忽略的重要危险因素之一，但与PCOS形成关系密切。慢性炎症既是PCOS临床表现之一，也在PCOS形成早期发挥重要作用，与糖脂代谢障碍、心血管疾病等远期并发症的发生密切相关。由于许多研究认为它是一种代谢性疾病，因此大多关注点集中于PCOS与肥胖和代谢的关系，在PCOS相关的低度炎症方面尚未进行足够的研究。NLR作为系统性炎症反应标志物，在PCOS中的研究正相继展开，已有一些研究探索PCOS妇女NLR对IVF-ET结局的预测作用，但结果尚未达成一致。关注PCOS中炎症标记之间的关系，探讨其发生机制，以建立对该疾病的治疗新方案，研发针对PCOS中低度炎症的新型药物，或许可以为PCOS的临床治疗提供新方法。